MNC都在尋找一柄利器，能擊敗“自免藥王”度普利尤單抗（Dupilumab，以下簡(jiǎn)稱(chēng)“Dupi”）的全新迭代分子。

       Dupi在2024年銷(xiāo)售額為135.57億美元（同比增長(cháng)17.2%），銷(xiāo)售額僅次于K藥和司美格魯肽，2017年上市以來(lái)累積銷(xiāo)售額約為496.72億美元（截至2024年銷(xiāo)售額），海外機構普遍預測其銷(xiāo)售峰值將突破200億美元。

       單抗分子大多已經(jīng)敗下陣來(lái)，OX40L、IL-13和TSLP等抗體被市場(chǎng)寄予厚望，比如賽諾菲的OX40L抗體Amlitelimab在特應性皮炎（AD）臨床數據中EASI-75媲美Dupi，但在IGA 0/1（皮損完全/基本清除）數據略遜于Dupi；Lebrikizumab為代表的IL-13單抗，在一項薈萃分析的結果表示：由于只有一部分中重度AD患者能夠對IL-13抑制劑有效反應，其某種程度上并不優(yōu)于Dupi治療中重度AD；TSLP單抗普遍臨床進(jìn)展較早，大部分未出Poc數據。

       這也使得MNC近年來(lái)更多從雙抗入手，強生8.5億美元收購Proteologix獲得其核心管線(xiàn)IL-13/TSLP雙抗與IL-13/IL-22雙抗和12.5億美元收購Yellow Jersey Therapeutics的IL-4R/IL-31雙抗；也可以看到，賽諾菲的IL-13/TSLP雙抗Lunsekimig進(jìn)入臨床二期，輝瑞IL-4/IL-13/TSLP三抗、IL-4/IL-13/IL-33三抗（PD-07264660）也處于臨床二期。

       在大家認為只有雙抗才能戰勝Dupi的共識趨勢下，一家中國不知名的Biotech，僅用一個(gè)上游靶點(diǎn)IL-25的單抗SM-17，便有望成為Dupi未來(lái)最有力的挑戰者，這家公司便是中國抗體。

       IL-25：挑戰Dupi，從上游靶點(diǎn)入手！

       如何能從Dupi搶下可觀(guān)的市場(chǎng)？

       那么要以Dupi核心適應癥AD的臨床治療需求說(shuō)起，作為一種自免疾病，它的治療藥物首要需求便是安全性和患者耐受性，這樣可以確保長(cháng)期用藥；其次，皮損清除或者皮膚愈合程度是重要的療效指標，它代表著(zhù)藥物核心治療效果；再者便是解決患者在臨床過(guò)程中的核心癥狀——瘙癢，這能夠極大提升患者的生活質(zhì)量和當下、長(cháng)期用藥意愿；此外，患者的依從性可能也是一個(gè)考慮因素，比如口服更好于注射、注射用藥間隔時(shí)間長(cháng)好于頻繁用藥注射。

       從目前AD在研靶點(diǎn)管線(xiàn)來(lái)看，幾乎找不出一個(gè)兼顧完美需求的治療方案，JAK抑制劑（小分子口服）盡管依從性和療效好，但安全性風(fēng)險較大（FDA黑框警告）；IL-31看抗體如Nemolizumab安全耐受性和抗瘙癢效果好，但皮損清除方面療效欠佳；誠如Dupi這樣的強效單品，也只能做到兼顧安全耐受性和強效的皮損清除，在抗瘙癢效果層面仍有很大提升空間。

       所以這也就給了后來(lái)者更多的開(kāi)發(fā)思路，核心是在鞏固安全耐受性和療效的基礎上解決瘙癢、依從性問(wèn)題，比如類(lèi)似的思路是強生IL-4R/IL-31雙抗，在確保IL-4R路線(xiàn)療效的背景下，加入IL-31靶點(diǎn)抑制能夠兼顧解決瘙癢問(wèn)題；再比如Apogee的長(cháng)效IL-13單抗，有望實(shí)現3個(gè)月或6個(gè)月一針的注射治療，目前禮來(lái)IL-13單抗Lebrikizumab注射周期在2周一次或4周一次。

       另一種路線(xiàn)是不少開(kāi)發(fā)者選擇從更上游的靶點(diǎn)入手，比如大家看到的TSLP靶點(diǎn)分子的BD潮，而中國抗體則是差異化選擇了IL-25靶點(diǎn)，全球競爭格局良好。

       （圖源：華福醫藥）

       IL-25是一種重要的2型免疫反應調節因子，主要由上皮細胞和天然免疫細胞產(chǎn)生，阻斷IL-24信號通路可以發(fā)揮抑制Th17細胞的功能、減少炎癥因子的產(chǎn)生等作用來(lái)達到治療自免疾病的效果。

       而IL-25藥物為何有挑戰IL-4R藥物的潛力？

       從機理上看，IL-25處于2型免疫反應調節通路的上游，相比其他靶向下游細胞因子（如IL-4、IL-13）的藥物，具有更廣泛的抗炎效果（自免疾病廣譜治療潛力）；除了抑制Th2型免疫反應外，IL-25藥物能夠阻斷IL-25對感覺(jué)神經(jīng)元中瘙癢感受器的激活，并且阻斷角質(zhì)細胞釋放IL-25帶來(lái)的自分泌循環(huán)，解決自分泌循環(huán)帶來(lái)的瘙癢加劇問(wèn)題。

       正如中國抗體管理層所介紹的那樣，IL-25抗體SM-17確實(shí)在未來(lái)可能成為集皮損清除、抗瘙癢和安全耐受特點(diǎn)于一身的AD治療“上佳方案”。

 （圖源：中國抗體路演PPT）

      SM-17，大概率被MNC快速拿下的BIC分子

       SM-17初步的臨床驗證數據，引起了非常多的海外基金和藥企的關(guān)注（超過(guò)30家機構進(jìn)行調研），展現出了BIC的潛力。

       SM-17針對中重度AD的Ib期臨床（入組32例患者，均為過(guò)往外用制劑治療不佳），評估200mg/600mg治療組的16周的治療效果（2周給藥一次，12-16周停藥觀(guān)察），在該項臨床讀出的數據中，SM-17展現了幾個(gè)特點(diǎn)：

       1）皮損修復療效強：高劑量組在第12周時(shí)濕疹面積及嚴重程度指數較基線(xiàn)改善≥75%（EASI-75）、EASI-90的患者比例為75%、41.7%，而安慰劑組應答率均為0%；

       2）起效快、瘙癢改善能力強：高劑量組在第12周時(shí)達到瘙癢峰值數字評分量表周平均值較基線(xiàn)改善≥4分（NRS-4）的患者比例為91.7%，而安慰劑組無(wú)應答患者；另外，SM-17給藥后第2周即顯現顯著(zhù)止癢效果，起效快；

       3）良好的安全耐受性：最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件（TEAEs）為鼻咽炎和尿路感染，發(fā)生率與安慰劑組相近（差異不超過(guò)5%），治療組未出現嚴重不良事件（SAE）或≥3級藥物相關(guān)不良事件（TRAE）；

       非頭對頭橫向對比看，在皮損清除的核心指標EASI-75層面看，SM-17在小樣本臨床數據上展現了BIC潛力，即便是對上JAK抑制劑烏帕替尼的60%-70%有效性還不遑多讓?zhuān)贿^(guò)需要更大樣本的數據進(jìn)行驗證；止癢層面的指標更加出色，高劑量組NRS-4患者比例高達91.7%，已上市藥物通常為30%~40%，而以抗瘙癢見(jiàn)長(cháng)的Nemolizumab大樣本數據中才60%+；更重要的是，SM-17起效非?？?，第二周便有強效止癢效果（高比例人群達到NRS-4），而其他藥物普遍要到第4-6周才有一定比例患者達到NRS-4。

（圖源：中國抗體路演PPT）

       另外，從公司展示SM-17對比Dupi在EASI改善、PP-NRS隨時(shí)間變化的曲線(xiàn)圖來(lái)看，SM-17在皮損改善上至少展現出媲美Dupi的潛力，而在抗瘙癢則是明顯具備優(yōu)于Dupi的潛力。

       考慮到目前有大量MNC和海外基金在尋找對Dupi有差異化療效的新分子，盡管SM-17只有1a期計量爬坡數據和1b期中小樣本量的療效數據，依舊會(huì )成為這些買(mǎi)方哄搶的大熱資產(chǎn)，因為它展現出在中重度AD適應癥潛“上優(yōu)解”的療效、臨床癥狀改善和安全性能力。

同類(lèi)型管線(xiàn)交易和SM-17潛在價(jià)值觀(guān)察

       那么，作為潛在的BIC，中國抗體的SM-17價(jià)值幾何？不妨用其他全球已發(fā)生的案例進(jìn)行參照。

       華福醫藥統計近年來(lái)AD領(lǐng)域的重磅BD交易，其中前5大交易首付款在1700萬(wàn)美元到4億美金不等，而總包金額普遍12億-21.5億美元的區間；而最亮眼的莫過(guò)于協(xié)和麒麟與安進(jìn)達成的OX40單抗Rocatinlimab授權交易，也同樣是在I期臨床的階段就創(chuàng )造了4億美元首付，高達12.5億美元總包的交易金額，這同時(shí)也是SM-17最 具對標意義的案例。

       OX40單抗在A(yíng)D治療主要優(yōu)勢特點(diǎn)為長(cháng)效緩解降低復發(fā)風(fēng)險和快速緩解瘙癢，Rocatinlimab也確實(shí)表現出這一特點(diǎn)，在2b期臨床中，300mg每2周注射治療組第16周達到vIGA-AD 0/1的患者比例為43.1%（經(jīng)安慰劑組調整比例為32.6%），而達到EASI-75、EASI-90患者應答率分別為53.8%、21.2%（經(jīng)安慰劑調整分別為43.3%和18.6%）；在抗瘙癢指標層面，300mg每2周注射治療組在第16周達到NRS-4患者比例為55.8%（經(jīng)安慰劑組調整比例為36.5%）。

       值得注意的是，Rocatinlimab有兩個(gè)非常出色的差異化，一是在停藥20周后（第36周）70%以上達到EASI-75的患者仍維持療效，二是安全性良好，嚴重不良事件為發(fā)生率2%-6%（安慰劑組為2%），三是可采用皮下注射設計，增加了患者的依從性。

       同樣，中國抗體SM-17有足夠的差異化，一是它擁有媲美JAK、IL-4R靶點(diǎn)的皮損清除能力，二是他展現出更快起效和更強瘙癢緩解能力，三是它的安全性與安慰劑組相似，四是其同樣具備設計皮下注射的潛力（8月開(kāi)展皮下橋接試驗），這些差異化條件都具備做成一個(gè)大Deal并且有機會(huì )將首付金額比例擴得更大，預計該分子的首付款有望媲美Rocatinlimab，且可能總包金額在12-15億美元的區間。

       結語(yǔ)：目前中國抗體剛剛完成了1.24億港元的股權配售，同時(shí)公司還擁有CD22抗體舒西利單抗處于上市審批階段，SM-17的跑出，除了海外授權的預期外更可能未來(lái)帶動(dòng)市場(chǎng)對于其自免技術(shù)平臺的認可，公司更早期的管線(xiàn)還有全球首 創(chuàng )的JAK3大分子藥物、治療骨質(zhì)疏松的雙抗分子等。

       這家Biotech的困境反轉邏輯已成。