今日，默沙東出了一個(gè)booming news：在研口服PCSK9抑制劑enlicitide decanoate（MK-0616）在三項3期臨床試驗中的前兩項取得積極結果，也就是說(shuō)，enlicitide decanoate有望成為獲美國FDA批準的 首 款 口服PCSK9抑制劑。

       降脂這些年來(lái)是個(gè)老生常談的話(huà)題，這無(wú)可厚非。PCSK9也是降脂領(lǐng)域的明星靶點(diǎn)，這也沒(méi)啥可說(shuō)的，不過(guò)從單抗注射劑型到口服的劑型，這就是一個(gè)非常大的進(jìn)步了。

       除此之外，默沙東在這個(gè)領(lǐng)域遠不止布局這么一個(gè)小分子，它的布局并不少，也和中國的管線(xiàn)密切相關(guān)，也許多藥聯(lián)用，在未來(lái)并不是不可能。   

       PCSK9靶點(diǎn)和單抗

       這次，讓我們從降血脂和PCSK9這個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)始講故事，從頭開(kāi)始敘述。

       PCSK9全稱(chēng)為Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，是由人類(lèi)1號染色體上的PCSK9基因編碼的一種酶。為什么該種酶會(huì )被注意到，因為人們發(fā)現了這種酶調控LDL-c的能力，具體做法是與LDL受體（LDLR）結合，從而在細胞內吞時(shí)將其運輸到溶酶體，并促進(jìn)細胞內降解以防止其再循環(huán)。也就是說(shuō)，PCSK9這種酶類(lèi)會(huì )促進(jìn)LDLR的降解，這就會(huì )導致血液內游離的LDL-c增多。

       疾病方面，PCSK9除了參與脂蛋白合成和促動(dòng)脈粥樣硬化作用外，還參與葡萄糖代謝和肥胖癥。這里我們highlight動(dòng)脈粥樣硬化這塊硬骨頭，動(dòng)脈粥樣硬化始于內皮功能性變化，伴隨動(dòng)脈壁內層的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)積聚、氧化和糖基化，并持續伴隨粘附分子的表達和趨化因子的釋放。

       而根據實(shí)驗表明，PCSK9在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的每個(gè)步驟中都發(fā)揮著(zhù)重要作用。它增加巨噬細胞對低密度脂蛋白（LDL）的攝取，并抑制膽固醇從巨噬細胞外流，從而促進(jìn)泡沫細胞的形成。此外，它誘導炎癥細胞因子、粘附分子和趨化因子的表達，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化血管壁上的單核細胞募集、炎癥細胞粘附和炎癥。

       誘導疾病的機制大概如此，那么說(shuō)到這里，想必藥物的機制理解起來(lái)就簡(jiǎn)單多了：如圖所示，藥物可抑制PCSK9，從而降低循環(huán)中LDL顆粒濃度，只要LDL的水平得到了降低，動(dòng)脈粥樣硬化等疾病風(fēng)險的發(fā)生率就會(huì )得到大大降低了。

       然后我們來(lái)說(shuō)現在已經(jīng)上市的單抗。首先要提的是再生元/賽諾菲合作研發(fā)的Alirocumab，它于2015年上市，被用作降低LDL-c的二線(xiàn)治療藥物。這款藥物的給藥頻率為2周一次，皮下注射，總體來(lái)說(shuō)給藥還算便捷。2024年，其銷(xiāo)售額達到了12.5億美元（藥渡數據庫數據），算是勉強達到了重磅炸彈的范疇。

       然后就是安進(jìn)的evolocumab，當時(shí)這件事情很有意思，為什么安進(jìn)的evolocumab會(huì )比賽諾菲的Alirocumab晚上市呢？2014年7月，再生元和賽諾菲宣布，他們以6750萬(wàn)美元的價(jià)格購買(mǎi)了優(yōu)先審查憑證，憑借該憑證將Alirocumab的監管審查時(shí)間縮短了四個(gè)月，于是搶在了安進(jìn)的evolocumab之前上市。2024年evolocumab銷(xiāo)售額突破了22億美元，增幅達到了35.9%。

       這些單抗都是十年前上市的產(chǎn)品了?，F在PCSK9已經(jīng)脫離了單抗的內卷，走向了更廣袤的市場(chǎng)，例如小核酸，例如小分子，而本次默沙東的小分子就是典型。

      默沙東的壓箱底寶物

       接下來(lái)可以一窺究竟，默沙東的壓箱底寶物到底什么樣了。它的結構如下圖所示，是一種大環(huán)肽。這里我們推薦一篇早期文獻：《Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor》。

       與小分子藥物相比，治療性抗體的生產(chǎn)成本通常更高，且不能口服，需要定期（每日/每周/每月）皮下或靜脈注射，限制了患者的選擇。因此，尋找既能高親和力結合大分子蛋白質(zhì)表面，又易于口服的治療藥物，在醫學(xué)上有著(zhù)廣泛的需求。這是發(fā)明大環(huán)肽類(lèi)藥物的動(dòng)因。

       臨床初期的試驗數據顯示，空腹服用10和20mg劑量的MK-0616后，14天的給藥期間，血漿游離PCSK9水平較基線(xiàn)降低了90%以上，餐后30分鐘服用10 mg劑量時(shí)，游離PCSK9的降低幅度較小。在研究-003中，每日一次服用MK-0616，持續14天，使血漿LDL-C較基線(xiàn)水平最大平均降低約66%。

       這是臨床I期的數據，下面讓我們看之后的數據。臨床2b期的數據發(fā)在了JACC上。這項試驗計劃納入375名動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險各異的成年參與者。參與者按1:1:1:1:1的比例隨機分配至MK-0616組（6、12、18或30毫克，每日一次）或相應的安慰劑組。為期16周，8周治療期和8周隨訪(fǎng)期。

        p>如圖所示，所有MK-0616劑量組與安慰劑組相比，主要療效終點(diǎn)均存在統計學(xué)上顯著(zhù)差異，第8周時(shí)LDL-C相對于基線(xiàn)的百分比變化的LS均值差異分別MK-0616在6mg、12mg、18mg和30mg與安慰劑組分別為–41.2%、–55.7%、–59.1%和–60.9%（所有比較的P < 0.001）。第2周時(shí)療效達到最低點(diǎn)，并且在8周的治療期間效果持續存在.而且這個(gè)P值已經(jīng)足夠驚艷了。

       我們這里可以拿這個(gè)數據和安進(jìn)的evolocumab臨床數據進(jìn)行對比。這里我們直接和三期臨床試驗進(jìn)行對比，在依洛尤單抗組中，考慮到安慰劑組的變化，evolocumab組LDL-c相對于基線(xiàn)的最小二乘均值降低量在第52周為57.0%，在第12周為57.5%。MK-0616和它的三期臨床數據差別是不大的。在療效相差不大的基礎之上，大大增強了患者的依從性。

       然后或許可以和一些小核酸療法進(jìn)行比較，當然，siRNA療法的療效肯定是更好的，這無(wú)可厚非，可以打一次藥就使得LDL-c較基線(xiàn)降低約90%，但它也有桎梏，例如打一針之后的維持時(shí)間。畢竟這針的價(jià)格極其昂貴，需要看到持久的效果。

       然后就是本次三期臨床試驗的主要結果了。CORALreef HeFH和CORALreef AddOn兩項試驗成功達到了其主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)。

       CORALreef HeFH ( NCT05952869 )是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心研究，旨在評估MK-0616與安慰劑相比在患有HeFH（家族性高膽固醇血癥）的成年人中的安全性和有效性，這些成年人有重大ASCVD（動(dòng)脈粥樣硬化）事件病史或風(fēng)險，并且正在接受中強度或高強度他汀類(lèi)藥物治療（聯(lián)合或不聯(lián)合其他降脂療法）。主要終點(diǎn)是第24周LDL-C相對于基線(xiàn)的平均變化百分比。

       CORALreef AddOn ( NCT06450366 )是一項3期隨機、雙盲、多中心研究，旨在評估恩利塞德與依折麥布、貝培多酸以及依折麥布和貝培多酸聯(lián)合治療有重大ASCVD事件病史或有重大 ASCVD 事件風(fēng)險且正在接受他汀類(lèi)藥物治療的高膽固醇血癥患者的療效和安全性。主要終點(diǎn)是第8周LDL-C相對于基線(xiàn)的平均變化百分比。

       默沙東扔下的這顆重磅炸彈，沉浸多年后終于爆炸了。這大概率是第一個(gè)上市的PCSK9口服抑制劑，并且它的存在應該是一定程度上顛覆了成藥五原則的，作為大環(huán)肽，它真的很獨一無(wú)二。

      其它可能性

       當然，作為投資者，我們這里肯定要考慮的多方面組合的可能性了。默沙東想干嘛，它最近在這方面有沒(méi)有動(dòng)作？

       還真的有。2025年3月25日，恒瑞醫藥將HRS-5346在大中華區以外的全球范圍內開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨家權利有償許可給默沙東。恒瑞醫藥將收取2億美元的首付款，并有資格獲得不超過(guò)17.7億美元的與特定的開(kāi)發(fā)、監管和商業(yè)化相關(guān)的里程碑付款，以及如果相關(guān)產(chǎn)品獲批上市，基于HRS-5346的凈銷(xiāo)售額的銷(xiāo)售提成。

       總付款19.7億美元的BD，買(mǎi)來(lái)了一個(gè)當代的降脂領(lǐng)域炙手可熱的管線(xiàn)，不排除未來(lái)默沙東把它和MK-0616聯(lián)用的可能性。

       并且，目前競爭對手禮來(lái)的趨勢非常之快，其lp(a)小分子——muvalaplin已經(jīng)發(fā)布了積極的II期臨床數據。并且禮來(lái)手中還有別的牌——lp(a)的siRNA管線(xiàn)，這構成了禮來(lái)豐富的降脂產(chǎn)品管線(xiàn)，并且都是最新潮的靶點(diǎn)，默沙東如果要和禮來(lái)在降脂領(lǐng)域競爭，那就不得不上強度了，而二種最新型藥物的聯(lián)用，正是上強度的高分選擇。也許能夠帶來(lái)不一樣的驚喜。

       最后我們在總體再看一下全局視角，我們會(huì )發(fā)現在降脂領(lǐng)域的拼圖上，雖然后線(xiàn)療法各種新型藥物都在神仙打架，但是哪怕是十年前上市的PCSK9單抗，也沒(méi)有把降脂治療向一線(xiàn)推，現在一線(xiàn)仍然是一些非常傳統的藥物，這里面當然有性?xún)r(jià)比的問(wèn)題，一個(gè)是單抗價(jià)格畢竟昂貴，這個(gè)可以靠未來(lái)生物類(lèi)似藥打下來(lái)，一個(gè)是單抗副作用比較還是比傳統小分子降脂藥（阿托伐他汀等）安全性藥更差，更別提siRNA療法了，這都無(wú)可厚非。

       這也是前面些年降脂領(lǐng)域交易沉寂的原因，未來(lái)這個(gè)領(lǐng)域如果還想繼續把市場(chǎng)做大，去迭代一線(xiàn)藥物是在所難免的事情，或許這個(gè)MK-0616有這個(gè)希望，我們可以拭目以待。

       結語(yǔ)：默沙東可不止有大家熟知的腫瘤板塊，它在降脂板塊同樣有深耕的決心，如今它在降脂領(lǐng)域的多條管線(xiàn)組合讓它在降脂領(lǐng)域顯得多元化，且管線(xiàn)具有縱深，如果發(fā)展順利，它未來(lái)或許有和禮來(lái)掰手腕的能力，在降脂領(lǐng)域上。