來(lái)源： 醫師報

       本文作者：

       上海市精神衛生中心肖世富

       廣州醫科大學(xué)附屬第二醫院劉軍

       北京和睦家醫院李慧英

       近日，許多患者家屬反映買(mǎi)不到治療阿爾茨海病的新藥甘露特鈉膠囊，經(jīng)過(guò)了解，也證實(shí)該藥在許多醫院和藥店確實(shí)"斷貨"，作為中國治療阿爾茨海默病處方量最大的藥物之一，也是目前多數醫生和患者公認的治療阿爾茨海默病的有效藥物，斷供引發(fā)了患者及家屬的恐慌，市場(chǎng)上一度出現高達每盒5,000元人民幣的高價(jià)炒作，多地患者及家屬紛紛通過(guò)市民熱線(xiàn)和社交媒體向有關(guān)部門(mén)反映情況，期望能早日獲得藥物，盡快恢復治療。

       一、備受關(guān)注的社會(huì )健康問(wèn)題

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer's Disease, AD）是常見(jiàn)的重大老年疾病，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。目前全球 AD 患者超過(guò) 5000萬(wàn)，為1990年的2.5倍，到2050年這一數字將增至1.42億。我國阿爾茨海默病發(fā)病情況也非常嚴峻，據2021年的調查，中國阿爾茨海默病患者已超1000萬(wàn)，隨著(zhù)中國社會(huì )老齡化進(jìn)程加速，未來(lái)20年，阿爾茨海默病患者數量將呈指數級別上升。

       阿爾茨海默病主要表現為進(jìn)行性的記憶下降，隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，患者的所有認知功能均會(huì )喪失，并出現多種精神及行為癥狀，整個(gè)疾病過(guò)程約為10年。由于該病發(fā)病機制復雜，尚無(wú)治療辦法能夠完全阻止疾病的進(jìn)程，其失智失能的狀態(tài)，給患者家庭及社會(huì )帶來(lái)極大的照料負擔和經(jīng)濟壓力，例如，中國的一項調查顯示，晚期A(yíng)D患者年均醫療和照料費用平均為10-15萬(wàn)元，是家庭年收入的1.5-2倍（2022年統計）。

       AD患者的逐年增多不僅意味著(zhù)巨大的醫療和社會(huì )資源消耗，也引發(fā)對社區照護、養老機構建設和長(cháng)期護理保險制度完善的迫切需求。因此，阿爾茨海默病已經(jīng)成為重要的公共健康問(wèn)題，而如何在該病的藥物治療中取得突破，更是得到全球相關(guān)科研領(lǐng)域和藥企的重視。

       二、AD藥物研發(fā)在困境中前行

       早期批準上市的藥物主要依據AD發(fā)病機制的"膽堿能學(xué)說(shuō)"和"興奮性谷氨酸學(xué)說(shuō)，代表藥物有多奈哌齊、卡巴拉汀和美金剛。這些藥物在一定時(shí)期能改善患者的認知功能，減輕精神行為癥狀，但并不能改變疾病的進(jìn)程，并不能在根本上解決疾病的發(fā)展變化進(jìn)程和結局，因而在療效和延緩病程上具有局限性。

       隨著(zhù)對AD研究的不斷深入，大多數科學(xué)家接受Aβ級聯(lián)學(xué)說(shuō)是AD發(fā)病的重要機制，該學(xué)說(shuō)認為，因為多種病因，大腦中Aβ沉積加速，進(jìn)而引發(fā)一系列的神經(jīng)變性過(guò)程，最終導致AD的發(fā)病。因而許多科學(xué)家把藥物開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)轉移到如何清除大腦中的Aβ沉積。其中重要的方向就是開(kāi)發(fā)能夠有效清除Aβ沉積，且對人體特別是大腦損害小的抗體。

       由于A(yíng)D的病程漫長(cháng)，藥物研發(fā)周期長(cháng)、風(fēng)險高，且存在許多技術(shù)難題，導致這一類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)耗時(shí)費力，許多國際知名藥企投入巨資研發(fā)此類(lèi)藥物，但大多數藥物因為無(wú)臨床獲益或者副作用大，宣告臨床研究失敗或中止臨床研究。在商業(yè)壓力下，輝瑞、阿斯利康、GSK等跨國藥企關(guān)閉AD領(lǐng)域研發(fā)部門(mén)。

       盡管如此，科學(xué)家們并未停止探索的腳步。從基礎研究到靶點(diǎn)驗證，從新型化合物篩選到生物標志物開(kāi)發(fā)，尤其是AD生物標志物用于臨床診斷后，AD的早期診斷成為可能，也為AD藥物研究帶來(lái)希望，然而有些清除Aβ沉積的藥物未能取得明顯療效并用于臨床，可能是治療干預時(shí)間太晚或嚴重副作用所致。

       2018年初，美國FDA基于研發(fā)長(cháng)周期與高風(fēng)險且"尚無(wú)更優(yōu)藥物"的現實(shí)考慮，以開(kāi)放的態(tài)度更新AD藥物審批指南，允許基于生物標志物改變（如Aβ斑塊減少）作為加速批準依據，鼓勵先上市再補充療效數據。在此基礎上，有三款單抗藥物阿杜單抗、侖卡奈單抗和多奈單抗在近三年內分別獲得批準，其中阿杜單抗盡管能夠完美地清除腦內Aβ斑塊，但是由于沒(méi)有臨床獲益，且存在較多的腦出血和水腫風(fēng)險，而未再進(jìn)行商業(yè)推廣。這使得患者、醫生和監管機構對Aβ抗體類(lèi)藥物具有復雜觀(guān)點(diǎn)或看法，即便Aβ顯著(zhù)清除，認知改善卻不太明顯；同時(shí)，這類(lèi)藥物治療都有腦水腫、腦出血等稱(chēng)之為ARIA副作用，這些不良反應特別容易在A(yíng)POE ε4基因攜帶者中出現，需要篩選使用人群，且需要影像監測來(lái)觀(guān)察是否出現ARIA副作用，同時(shí)每年的治療費用高達3萬(wàn)美元，臨床治療支出和獲益多數患者和家庭不能接受，故這類(lèi)藥物的上市在國內外均存在爭議。

       三、中國治療AD藥物的優(yōu)勢

       在全球藥物研發(fā)困境中，中國科學(xué)家另辟蹊徑，依據腦腸軸理論，原創(chuàng )了治療AD藥物甘露特鈉（GV-971），它通過(guò)重塑腸道菌群，調節免疫系統，降低神經(jīng)炎癥，即通過(guò)調整"腦腸軸"實(shí)現改善認知及緩解病情。根據藥物機理研究及I、II、III期臨床研究結果 ，中國藥監局在2019年有條件批準甘露特鈉上市，成為世界上首個(gè)基于腦腸軸機制治療AD的藥物。

       許多年來(lái)，中樞神經(jīng)系統和胃腸系統之間的雙向通信網(wǎng)絡(luò )受到科學(xué)家密切關(guān)注，涉及迷走神經(jīng)、免疫系統和細菌代謝產(chǎn)物等影響。近年來(lái)，腸道菌群與神經(jīng)退行性疾病的關(guān)系的研究迎來(lái)了爆發(fā)式增長(cháng)，成為AD發(fā)病機制研究的熱點(diǎn)，并逐漸形成了AD腦腸軸機制，即AD的發(fā)生與發(fā)展，源于腸道菌群紊亂-免疫失衡-神經(jīng)炎癥這一系列連鎖反應。

       美國AD研究領(lǐng)域的著(zhù)名科學(xué)家David Holtzman對AD腦腸軸的概念進(jìn)行了總結 ，他指出在健康腦腸軸中，如果人體的腸道菌群保持健康平衡狀態(tài)，血腦屏障及中樞神經(jīng)系統結構和功能也會(huì )保持完整。但在A(yíng)D腦腸軸中，包括遺傳、衰老、食物、酒精和藥物等多種因素，都會(huì )導致腸道菌群組失衡，最終導致大腦免疫系統和AD 的病理變化。具體表現在異常激活的神經(jīng)膠質(zhì)細胞可能會(huì )傳播Aβ毒性，導致Aβ沉積，或釋放促炎細胞因子和活性氧，損害中樞神經(jīng)系統并加重AD的Tau病理過(guò)程。

       基于腦腸軸理論開(kāi)發(fā)的AD治療新藥甘露特鈉，國際學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》在綜述中將其歸類(lèi)為AD的疾病修飾療法（Disease Modifying Therapy，DMT）。美國內華達大學(xué)Jeffery Cummings教授是AD和神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的著(zhù)名專(zhuān)家，他通過(guò)分析比較甘露特鈉與目前其它治療AD藥物，稱(chēng)其發(fā)揮"具有認知增強與疾病修飾" 的雙重作用。

       與當前上市的AD藥物相比，甘露特鈉的主要特點(diǎn)是兼具"持續改善認知"和"可能延緩病程"的雙重效果，且安全性與治療依從性較好。甘露特鈉上市后，開(kāi)展大規模上市后臨床研究，覆蓋全國各地3,300例患者。這些患者普遍伴有高血壓、糖尿病、心血管等疾病，服藥背景復雜，系真實(shí)臨床治療。中期分析結果顯示，60%的患者用藥后療效指標穩定改善，其中31%的初治患者療效顯著(zhù)，呈現"阻止或延緩病程趨勢"。這些研究結果印證了甘露特鈉具備"緩解癥狀和改變病程進(jìn)展"的雙重潛力。在安全性方面，臨床研究并未發(fā)現與藥物相關(guān)的嚴重不良反應。與Aβ單抗類(lèi)藥物相比，甘露特鈉在給藥途徑、安全性和療效方面更具優(yōu)勢。

       甘露特鈉具有藥物經(jīng)濟學(xué)方面的優(yōu)勢，國家醫保局于2021年將該藥納入國家醫保，每位患者全年平均支付費用約為5,000元。相較于抗體類(lèi)藥物年費用20多萬(wàn)元，患者及家屬更容易接受甘露特鈉的長(cháng)期治療費用。

       四、有關(guān)治療AD藥物思考

       甘露特鈉斷供引發(fā)患者及家屬的恐慌，不良商家借機炒高價(jià)格，給社會(huì )帶來(lái)了不良影響。有位患者家屬說(shuō)："治療有效的藥物，可以讓我們的至愛(ài)親人記得親情與家庭的溫馨更長(cháng)久一點(diǎn)。突然斷藥了，我們很苦惱和也很無(wú)助。" 這也是無(wú)數AD患者家屬無(wú)奈的表達。

       隨老齡化進(jìn)程的加速，阿爾茨海默病患病人數逐年顯著(zhù)增加，給全社會(huì )帶來(lái)了巨大的疾病負擔。目前患者所依賴(lài)的安全有效的治療藥物不多，進(jìn)口藥物價(jià)格高昂，適用患者受限。廣大AD患者家屬和相關(guān)醫療照護者期待盡快解決甘露特鈉斷供問(wèn)題，同時(shí)也期待全社會(huì )更加關(guān)注AD的臨床診療和照護。

       我國成功研發(fā)上市的治療AD的藥物甚少，期待增加對該病的科研投入，尤其是臨床診斷、治療和新藥研發(fā)，讓更多患者享受到安全、有效、質(zhì)優(yōu)的醫療和照護服務(wù)，改善生活質(zhì)量，減輕疾病負擔。