近日，Vigil Neuroscience宣布將終止公司的TREM2激動(dòng)單抗iluzanebart在一項罕見(jiàn)病中的II期臨床IGNITE。終止原因在于療效不足，臨床結果顯示iluzanebart雖安全性良好，但未改善該類(lèi)罕見(jiàn)病患者的生物標志物或臨床終點(diǎn)。
我們早先曾經(jīng)介紹過(guò)iluzanebart。
當時(shí)這款藥物被評為或許是2024年下半年最值得關(guān)注的五款神經(jīng)新藥臨床之一，賽諾菲當時(shí)是Vigil Neuroscience的股權投資方之一。本來(lái)預計在下半年就會(huì )有相關(guān)數據，結果一轉眼，2025年都快過(guò)去了一半，現在才傳來(lái)了臨床終止的消息，不由讓人有些失望。
這看起來(lái)對于最近剛收購了Vigil Neuroscience的賽諾菲是個(gè)壞消息，但實(shí)則不然。
在收購Vigil Neuroscience的時(shí)候，賽諾菲就主動(dòng)排除了iluzanebart資產(chǎn)，僅保留另一款TREM2小分子激動(dòng)劑VG-3927（阿爾茨海默病適應癥）。由于iluzanebart本來(lái)就授權自Amgen，失敗后直接退回原公司，Sanofi根本無(wú)需承擔后續成本。
可以說(shuō)是精準排雷了。
iluzanebart的失敗并不意外
此次iluzanebart針對的適應癥是成人起病的腦白質(zhì)病伴軸索球樣變和色素膠質(zhì)細胞（ALSP）
這是一種非常罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。該疾病特征為認知功能障礙、神經(jīng)精神癥狀和運動(dòng)障礙，通常進(jìn)展迅速，患者通常在40歲左右確診，確診后預期壽命約為六到七年。目前也尚無(wú)獲批的ALSP治療方法。
該病的主要致病基因為染色體5q32上的集落刺激因子1受體（CSF1R），這是一種表達于小膠質(zhì)細胞表面的酪氨酸激酶受體。此外，還有其他基因如TUBB4A、EIF2B5、HTRA1等也與ALSP相關(guān)，但CSF1R基因突變是最常見(jiàn)的，約占所有ALSP患者的50%以上。
從機制上來(lái)看，iluzanebart治療原理ASLP的原理在于，由于A(yíng)LSP是由CSF1R基因的功能缺失突變引起的，而TREM2和CSF1R都通過(guò)相同的信號伙伴DAP12/SYK轉導它們的生物學(xué)效應，包括細胞存活和增殖信號。那么就能通過(guò)DAP12/SYK增加信號傳導，通過(guò)減輕小膠質(zhì)細胞功能障礙來(lái)補償CSF1R功能喪失。
2024年7月時(shí)，公司和FDA展開(kāi)了C類(lèi)會(huì )議，會(huì )議討論試圖用生物標志物來(lái)替代臨床終點(diǎn)，使得iluzanebart通過(guò)加速審批。
不過(guò)現在看來(lái)，連生物標志物都沒(méi)達到，這一概念驗證徹底失敗了。
或許失敗原因和ALSP這一疾病本身的強異質(zhì)性有關(guān)，不同類(lèi)型突變的患者在疾病表征上也有所不同，最終這一疾病的治療可邁向干細胞移植和基因編輯等個(gè)性化療法。
目前看來(lái)，這一領(lǐng)域除了TREM2激動(dòng)外，還有打算利用CRISPR修復CSF1R突變的療法，還有小膠質(zhì)細胞移植，靶向巨噬細胞-Claudin-5通路的血腦屏障修復策略等。
不過(guò)該公司也不是完全沒(méi)收獲，至少該公司通過(guò)研究發(fā)現，實(shí)際上美國患者沒(méi)想象中那么少。之前該公司估計只有1萬(wàn)名該類(lèi)疾病患者，但后來(lái)發(fā)現實(shí)際上有1.9萬(wàn)名患者。
這對于A(yíng)LSP疾病來(lái)說(shuō)，有著(zhù)可供參考的醫學(xué)價(jià)值和市場(chǎng)情況。
總 結
總的來(lái)說(shuō)，目前市場(chǎng)對于iluzanebart的失敗是有所預料的，由于Vigil Neuroscience已經(jīng)被賽諾菲收購，公司股價(jià)并沒(méi)有受到這一負面消息的太大影響。
參考來(lái)源：
https://investors.vigilneuro.com/news-releases/news-release-details/vigil-neuroscience-reports-third-quarter-2024-financial-results
https://investors.vigilneuro.com/news-releases/news-release-details/vigil-neuroscience-provides-update-iluzanebart-phase-2-ignite
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