膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成年人中最常見(jiàn)和最 具侵襲性的惡性腦腫瘤類(lèi)型，患者通常在確診后只能存活 12-18 個(gè)月。盡管經(jīng)過(guò)數十年的研究，但目前還沒(méi)有能夠治愈膠質(zhì)母細胞瘤的方法，而手術(shù)、放療和化療等已批準的治療方法在延長(cháng)患者的壽命方面效果有限。
即使經(jīng)過(guò)積極治療，大多數膠質(zhì)母細胞瘤患者仍會(huì )復發(fā)，復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者的中位生存期僅為 6-10 個(gè)月。目前，沒(méi)有任何特定的治療干預措施被證明可以延長(cháng)復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期。因此，復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤的有效治療仍是腫瘤領(lǐng)域中最大的未滿(mǎn)足醫療需求之一。
2024年3月，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院的研究人員在Nature Medicine期刊發(fā)表論文【1】。該論文報道了一項 1 期臨床試驗的早期結果，結果顯示，靶向表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）和白細胞介素-13受體α2（IL13Rα2）的雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞，可能是減少復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者大腦中實(shí)體瘤生長(cháng)的有效策略。
2025年6月1日，該團隊再次在Nature Medicine期刊發(fā)表論文【2】，進(jìn)一步報道了上述雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞療法的 1 期臨床試驗結果，論文題為：Intracerebroventricular bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL-13Rα2 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial。
這項 1 期臨床試驗結果顯示，靶向EGFR和IL13Rα2的雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞療法，減緩了近三分之二的復發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者的腫瘤生長(cháng)。
研究團隊開(kāi)發(fā)了靶向膠質(zhì)母細胞瘤中的兩種常見(jiàn)蛋白EGFR和IL13Rα2的雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞療法——CART-EGFR-IL3Rα2 細胞療法，EGFR 表位存在于 50%-60% 的膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤細胞表面，而 IL13Rα2 在膠質(zhì)母細胞瘤患者中的表達率為 50-75%，并已被證明是一種潛在治療靶點(diǎn)。研究團隊通過(guò)鞘內注射方式向腦脊液遞送 CAR-T 細胞，使其能夠更直接地到達腦腫瘤。
該研究納入了 18 名復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）患者，他們接受了盡可能多地切除腫瘤的手術(shù)，隨后將雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞通過(guò)鞘內注射直接遞送到腦脊液。
這項單中心、1 期開(kāi)放標簽臨床試驗的主要終點(diǎn)包括劑量限制性毒性、最大耐受劑量和推薦劑量的確定以及不良事件的發(fā)生情況；次要終點(diǎn)包括客觀(guān)影像學(xué)反應、反應持續時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。
結果顯示，最大耐受劑量被確定為 2.5×107個(gè) CAR-T 細胞。在 18 名患者中，10 名（56%）出現了 3 級神經(jīng)毒性；無(wú) 4-5 級神經(jīng)毒性發(fā)生。在 13 名可測量疾病患者中，8 名（62%）在接受 CAR-T 細胞治療后出現了腫瘤消退，其中 1 名患者被確認為部分緩解，1 名患者持續穩定疾病超過(guò) 16 個(gè)月。中位無(wú)進(jìn)展生存期為 1.9 個(gè)月，中位總生存期在數據截止時(shí)尚未達到（中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 8.1 個(gè)月）。
研究團隊表示，看到復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的腫瘤像這樣縮小是不同尋常的，過(guò)去嘗試過(guò)的免疫治療藥物都無(wú)法做到這一點(diǎn)。這些患者在接受 CAR-T 治療大多腫瘤生長(cháng)迅速，而治療改變了他們疾病的進(jìn)程，這對膠質(zhì)母細胞瘤患者來(lái)說(shuō)意義重大。在治療后，有幾位復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者存活了 12 個(gè)月甚至更長(cháng)時(shí)間，而此類(lèi)患者群體的中位生存期不足一年，這一治療結果相當顯著(zhù)。此外，一年后仍有 7 名患者存活，其中 1 人盡管在入組時(shí)疾病已廣泛擴散且腫瘤生長(cháng)迅速，但超過(guò) 16 個(gè)月未見(jiàn)腫瘤生長(cháng)。
研究結果還表明，這些雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞輸注后仍留存在患者的免疫系統中，可長(cháng)期防止腫瘤生長(cháng)。研究團隊在一名接受 CAR-T 細胞療法后腫瘤復發(fā)的患者身上發(fā)現，其腫瘤內有 T 細胞浸潤，切除的組織中有巨噬細胞清除腫瘤。其他患者的脊髓液樣本也顯示出類(lèi)似的免疫系統刺激跡象，其中一名患者在接受治療一年后，其脊髓液中仍可檢測到嵌合抗原受體 T 細胞。
這些結果表明，腦室內輸注雙靶點(diǎn)的 CART-EGFR-IL13Rα2 是可行的，并且總體上是安全的，輸注到患者大腦中的 CART-EGFR-IL13Rα2 細胞具有生物活性，并在復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）中表現出抗腫瘤效應的信號。
研究團隊表示，這些結果再次證實(shí)，該雙靶點(diǎn) CAR-T 細胞療法確實(shí)有效，能夠縮小患者的腫瘤或讓腫瘤不再生長(cháng)，這能夠極大地改善患者的生活質(zhì)量。團隊的目標是進(jìn)一步完善該療法，讓更多的患者獲得更持久的效果。
論文鏈接：1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-02893-z2. https://www.nature.com/articles/s41591-025-03745-0
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