2025年5月29日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網(wǎng)公示信息顯示，恒瑞醫藥自主研發(fā)的注射用瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）與百濟神州的澤尼達妥單抗（Zanidatamab）同日獲得附條件批準上市。
這兩款代表中國創(chuàng )新藥企頂尖研發(fā)實(shí)力的靶向HER2藥物，將分別針對非小細胞肺癌和膽道癌兩大臨床治療難點(diǎn)領(lǐng)域，標志著(zhù)我國實(shí)體瘤精準治療進(jìn)入全新階段。
圖1. 瑞康曲妥珠單抗及澤尼達妥單抗國內獲批，來(lái)源：NMPA官網(wǎng)
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恒瑞瑞康曲妥珠單抗
抗體偶聯(lián)藥物的創(chuàng )新突破
瑞康曲妥珠單抗是一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。它通過(guò)與HER2表達的腫瘤細胞結合并內吞，在腫瘤細胞溶酶體內通過(guò)蛋白酶剪切釋放毒素，誘導細胞周期阻滯從而誘導腫瘤細胞凋亡。這種精準的靶向作用機制，使其能夠在有效殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，最大限度地減少對正常細胞的損害，為患者提供了更為安全有效的治療選擇。
瑞康曲妥珠單抗此次獲批用于單藥適用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統治療的不可切除的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
瑞康曲妥珠單抗的研發(fā)歷程中，其臨床表現令人矚目。I/II期SHR-A1811-I-103研究結果顯示，該藥物在既往接受過(guò)治療的HER2過(guò)表達、擴增或突變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者中表現出了良好的臨床療效和持久反應，并且具備良好的安全性。
在2025年AACR年會(huì )上，其研究最新結果顯示，基于獨立審查委員會(huì )（IRC）評估的客觀(guān)緩解率（ORR）為74.5%（95% CI：64.4-82.9），疾病控制率（DCR）為98.9%（95% CI：94.2-100.0），中位緩解持續時(shí)間（DoR）為9.8個(gè)月（95% CI：8.3-13.9）。在亞組分析中，瑞康曲妥珠單抗的療效在不同亞組患者中保持一致，無(wú)論患者是否接受過(guò)抗HER2酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，或者是否存在基線(xiàn)腦轉移。
此外，IRC評估的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.5個(gè)月（95% CI：9.7-15.2），12個(gè)月的PFS率為48.6%；研究者評估（INV）的中位PFS為12.5個(gè)月（95% CI：9.9-15.1），12個(gè)月的PFS率為51.4%。這些數據充分證明了瑞康曲妥珠單抗在治療HER2相關(guān)腫瘤方面的卓越療效和安全性，為其臨床應用奠定了堅實(shí)的基礎。
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百濟澤尼達妥單抗
雙特異性抗體的嶄露頭角
澤尼達妥單抗是一種新型的HER2靶向雙特異性抗體。與曲妥珠單抗相比較，澤尼達妥單抗在不同HER2過(guò)表達的腫瘤細胞類(lèi)型和不同HER2表達水平下具有更強的體外和體內抗腫瘤活性。其獨特的作用機制使其能夠同時(shí)結合HER2受體的兩個(gè)不同表位，從而更有效地阻斷HER2信號通路，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖。此外，來(lái)自人類(lèi)細胞系和動(dòng)物模型的結果還表明，澤尼達妥單抗也可能對HER2低表達的腫瘤具有臨床活性，這為拓展其臨床應用范圍提供了新的可能性。
澤尼達妥單抗此次獲批用于既往接受過(guò)全身治療的HER2高表達（IHC3+）的不可切除局部晚期或轉移性膽道癌患者。
澤尼達妥單抗的研發(fā)同樣取得了令人矚目的成果。2023年6月，百濟神州在A(yíng)SCO大會(huì )公布了IIb期HERIZON-BTC-01研究結果。這是一項開(kāi)放標簽的全球性IIb期研究，共納入了87例既往接受過(guò)含吉西他濱治療的HER2擴增局部晚期不可切除或轉移性膽道癌患者。研究主要終點(diǎn)是HER2陽(yáng)性隊列通過(guò)獨立中心審查（ICR）確認的客觀(guān)緩解率（cORR），次要終點(diǎn)包括其它療效和安全性數據。
研究結果顯示，在HER2陽(yáng)性患者中，cORR為41%，中位反應持續時(shí)間（DOR）為12.9個(gè)月；中位研究隨訪(fǎng)時(shí)間為12.4個(gè)月。截止2022年10月10日，在33名應答者中，49%患者有持續應答，82%患者DOR≥16周。安全性方面，72%的患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件（TRAE）；≥10%的患者TRAE為腹瀉（37%）和輸液相關(guān)反應（33%）。3級TRAEs發(fā)生在18%的患者中。2名患者因不良事件而停用澤尼達妥單抗，7名患者發(fā)生嚴重TRAE。2024年ASCO大會(huì )更新數據顯示（NCT04224272），經(jīng)過(guò)中位12.4個(gè)月隨訪(fǎng)，澤尼達妥單抗治療組的中位總生存期（OS）達到15.5個(gè)月，較傳統化療方案（歷史數據約8-10個(gè)月）提升顯著(zhù)
這些臨床數據不僅展示了澤尼達妥單抗在治療HER2陽(yáng)性膽道癌方面的顯著(zhù)療效，也為其在其他HER2相關(guān)腫瘤治療中的應用提供了有力的支持。
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靶向HER2藥物研發(fā)幾何？
近年來(lái)，HER2靶向藥物的研發(fā)取得了長(cháng)足的進(jìn)步，不斷有新的藥物和治療策略涌現。除了傳統的單克隆抗體如曲妥珠單抗（Trastuzumab）和帕妥珠單抗（Pertuzumab）外，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和雙特異性抗體等新型藥物的研發(fā)也為HER2陽(yáng)性腫瘤的治療帶來(lái)了新的突破。這些新型藥物通過(guò)不同的作用機制，進(jìn)一步提高了對HER2陽(yáng)性腫瘤的治療效果，同時(shí)也為患者提供了更多的治療選擇。
在HER2靶向藥物市場(chǎng)中，恒瑞醫藥的瑞康曲妥珠單抗和百濟神州的澤尼達妥單抗的獲批，進(jìn)一步加劇了市場(chǎng)競爭。目前，市場(chǎng)上已有多款HER2靶向藥物，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1（Ado-trastuzumab emtansine）等。這些藥物在不同的適應癥和治療階段中各有優(yōu)勢，但瑞康曲妥珠單抗和澤尼達妥單抗憑借其獨特的作用機制和臨床數據，有望在市場(chǎng)中占據重要地位。
曲妥珠單抗是首個(gè)獲批用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌的單克隆抗體，其通過(guò)阻斷HER2受體的信號傳導，抑制腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖。帕妥珠單抗則通過(guò)結合HER2受體的不同表位，進(jìn)一步增強對HER2信號通路的阻斷效果。兩者聯(lián)合使用在延長(cháng)患者生存期方面取得了顯著(zhù)的臨床效果，已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的標準治療方案之一。然而，隨著(zhù)耐藥問(wèn)題的出現，研發(fā)新一代HER2靶向藥物的需求日益迫切。
T-DM1是一種抗體偶聯(lián)藥物，由曲妥珠單抗和微管抑制劑DM1通過(guò)連接子連接而成。它通過(guò)靶向HER2受體，將DM1精準遞送至腫瘤細胞，從而發(fā)揮強大的細胞毒性作用。T-DM1在治療HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌方面表現出色，但其在非小細胞肺癌等其他HER2陽(yáng)性腫瘤中的應用仍有限。
除了瑞康曲妥珠單抗和澤尼達妥單抗外，還有其他一些新興的HER2靶向藥物正在研發(fā)或已進(jìn)入臨床試驗階段。例如，DS-8201（Enhertu）是一種新型的ADC藥物，已在多項臨床試驗中顯示出對HER2陽(yáng)性乳腺癌和胃癌的顯著(zhù)療效。此外，還有一些雙特異性抗體和小分子抑制劑也在不斷探索中，有望為HER2陽(yáng)性腫瘤的治療提供更多的選擇。
結 語(yǔ)
隨著(zhù)瑞康曲妥珠單抗和澤尼達妥單抗的獲批，HER2靶向藥物市場(chǎng)迎來(lái)了新的發(fā)展機遇。然而，市場(chǎng)競爭也日益激烈。恒瑞醫藥和百濟神州需要在藥物推廣、市場(chǎng)教育和患者服務(wù)等方面不斷創(chuàng )新，以提高產(chǎn)品的市場(chǎng)占有率。
此外，耐藥問(wèn)題仍然是HER2靶向藥物面臨的重大挑戰。研發(fā)能夠克服耐藥的新型藥物，以及探索聯(lián)合治療方案，將是未來(lái)HER2靶向藥物研發(fā)的重要方向。
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