復活大師—葛蘭素史克（GSK）又一次成功了。
近日，GSK的IL-5抗體Nucala成功獲FDA批準了一項新適應—慢性阻塞性肺?。–OPD），具體應用人群為嗜酸性粒細胞表型（嗜酸性粒細胞計數≥150 cells/μL）COPD患者，作為該類(lèi)人群三聯(lián)吸入療法（ICS/LABA/LAMA）的一種輔助維持療法。
在2018年9月，GSKNucala申請該適應癥曾遭FDA拒絕批準，當時(shí)FDA要求GSK提供更多的臨床數據來(lái)支持上市批準。
兩款IL-5雙雙折戟
Nucala是全球首 款獲批的IL-5靶向藥，2015年首次在美國獲批上市，作為12歲及以上嚴重哮喘患者的附加治療。
基于在哮喘中取得的突出療效，GSK當時(shí)便試圖將其應用范圍擴大至COPD。為此，其開(kāi)展了兩項關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究METREX和METREO，旨在將Nucala作為COPD患者三聯(lián)吸入療法（ICS/LABA/LAMA）的一種輔助維持療法，兩個(gè)試驗的主要終點(diǎn)也都是年化的中/重度急性加重率。
不過(guò)，METREX和METREO取得了一成一敗的結果。不過(guò)，GSK仍然在2017年11月向FDA遞交了Nucala補充生物制品許可申請(sBLA)，作為嗜酸性粒細胞性COPD吸入維持治療的附加療法。
在METREO中，相對于對照組，Nucala在減少COPD病情惡化上未能達到統計學(xué)顯著(zhù)差異。METREX中，試驗結果看起來(lái)是積極的，Nucala顯示出了血液嗜酸性粒細胞計數較高COPD患者中重度惡化發(fā)作率的降低。
但面對這兩項不同的臨床結果，監管方產(chǎn)生了質(zhì)疑。2018年7月，該sBLA得到了FDA專(zhuān)家委員會(huì )（肺過(guò)敏藥物咨詢(xún)委員會(huì )—PADAC)的壓倒性反對票（16:3），專(zhuān)家成員表示，沒(méi)有足夠的證據表明Nucala對這些COPD患者有效。
PADAC專(zhuān)家成員指出，在對于某些關(guān)鍵次要終點(diǎn)，如發(fā)生首次中度至重度COPD急性加重的時(shí)間在數值上僅顯示出有利于Nucala的趨勢，然而在重度COPD急性加重率、第一秒用力呼氣量（FEV1）、圣喬治呼吸問(wèn)卷評分（SGRQ）方面，Nucala與安慰劑相比并沒(méi)有表現出一致的臨床意義上的差異。
最終在2018年9月，FDA向GSK發(fā)出了完整回復函 (CRL)，需要提供更多的臨床數據來(lái)支持上市批準。另外，還指出Nucala的臨床試驗中納入了哮喘患者，也影響對其在COPD中整體療效的評價(jià)。
另外一個(gè)重要玩家阿斯利康的IL-5R單抗Fasenra在這上面的嘗試同樣折戟了，2018年3月和5月，Fasenra針對中重度COPD惡化加重的兩項關(guān)鍵III期試驗GALATHE和TERRANOVA相繼宣告失敗，隨后，阿斯利康撤回Fasenra作為COPD附加治療的上市申請。
當時(shí)，圍繞COPD的藥物開(kāi)發(fā)一度因此被蒙上了一層陰影。
鎖定獲益目標人群
雖然METREX和METREO兩項臨床數據未能獲FDA的認可，但也不是全無(wú)貢獻，至少提示了其在高嗜酸粒細胞計數COPD群體中的治療潛力。這也是后面賽諾菲/再生元的IL-4R抗體Dupixent在COPD中能夠鎖定目標獲益人群的重要依據。
研究發(fā)現，有20%-40%的COPD患者以嗜酸性粒細胞升高為特征的2型炎癥內型，研究表明，相較于非2型炎癥的COPD，2型炎癥的COPD患者的急性加重風(fēng)險以及再入院風(fēng)險更大。而IL-5是2型炎癥通路的關(guān)鍵驅動(dòng)因子之一，在促進(jìn)嗜酸性粒細胞的發(fā)育、分化、成熟活化以及存活過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用。
鑒于之前的失敗，GSK也調整了臨床試驗策略，MATINEE的入組人群鎖定了高嗜酸粒細胞計數COPD患者（≥300個(gè)/μL），此外，該臨床還將哮喘患者排除在外。
MATINEE成功了，去年9月GSK便宣告該項臨床達到了主要終點(diǎn)，相比于安慰劑組，Nucala組COPD患者的年化中重度急性加重率有統計學(xué)意義的顯著(zhù)降低。
近日（2025年5月1日）在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上，GSK發(fā)表了MATINEE試驗的具體數據，試驗結果顯示，Nucala組和安慰劑組的COPD患者年化中重度急性加重率分別為0.8次/年 VS 1.01次/年，首次出現中/重度急性加重時(shí)間分別為419天和321天。安全性結果與既往研究一致。
此前，GSK也已在歐盟和中國遞交了針對該適應癥的上市申請，有望在今年獲批。
參考出處
https://www.appliedclinicaltrialsonline.com/view/matinee-trial-nucala-copd-eosinophilic-inflammation
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/nucala-mepolizumab-delivers-clinically-meaningful-and-statistically-significant-reduction-in-copd-exacerbations-with-positive-matinee-trial-results-published-in-nejm/
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