人類(lèi)的肺部具有極強的自我修復能力。人在一生中經(jīng)歷反復肺部損傷（如嚴重流感或新冠病毒感染）后，肺部仍能實(shí)現自我修復。但隨著(zhù)年齡增長(cháng)，肺部的修復能力逐漸衰退。本來(lái)應該是用于修復肺部的AT2細胞不再修復肺部，反而產(chǎn)生瘢痕組織。
這就是肺纖維化。
近期，貝勒醫學(xué)院研究團隊揭示了microRNA家族成員let-7在肺穩態(tài)維持中的核心調控作用，為理解肺纖維化的分子病理機制及開(kāi)發(fā)新型干預策略提供了重要突破。
相關(guān)成果發(fā)表于Nature子刊Nature Communications上。
研究歷程
肺泡II型上皮細胞（AT2）作為肺組織損傷修復的關(guān)鍵執行者，其功能異常會(huì )直接導致纖維化發(fā)生。然而，傳統研究主要聚焦于細胞信號通路調控，而對轉錄后水平的基因表達調控網(wǎng)絡(luò )認知不足。
在這里，研究人員聚焦于microRNA介導的肺泡II型（AT2）和I型（AT1）細胞分化轉錄過(guò)程。
研究人員通過(guò)博來(lái)霉素誘導來(lái)構建肺損傷小鼠模型，他們觀(guān)察到let-7家族成員在損傷修復期呈現短暫而精確的轉錄后下調，這一動(dòng)態(tài)變化為修復性AT2細胞的出現創(chuàng )造條件。進(jìn)一步利用條件性基因敲除技術(shù)（let-7afd缺失小鼠）發(fā)現：
當實(shí)驗鼠缺失該基因時(shí)，受損肺部無(wú)法正常修復，反而發(fā)展為肺纖維化。具體表現為AT2細胞失去“制動(dòng)”效應，并呈現大量失控性增殖，肺泡損傷中間體（ADIs）會(huì )在肺出血階段異常蓄積，最終發(fā)展為不可逆性肺纖維化。
圖：敲除let-7基因導致小鼠肺部損傷
此發(fā)現突破傳統認知，首次證明let-7能夠通過(guò)調控AT2細胞活化閾值，而非直接阻斷上皮-間質(zhì)轉化（EMT）過(guò)程，參與纖維化啟動(dòng)。
通過(guò)整合AGO2-eCLIP與RNA測序技術(shù)，研究揭示let-7還能夠直接靶向BACH1/EZH2/MYC致癌基因網(wǎng)絡(luò )。這些致癌基因均與上皮干細胞增殖、轉化及增強癌細胞轉移潛能相關(guān)。
當這些基因在let-7缺失的AT2細胞中呈現持續性異常激活時(shí)，還能夠進(jìn)一步放大纖維化信號。
此調控網(wǎng)絡(luò )將let-7缺失與AT2細胞表觀(guān)遺傳重編程直接關(guān)聯(lián)，解釋了纖維化進(jìn)展的不可逆性。
總結
由于let-7基因在所有器官中均有表達。這次的發(fā)現支持在其他纖維化疾病中展開(kāi)進(jìn)一步的探索，這一機制是否適用于其他纖維化疾病有待觀(guān)察。另外這也為靶向遞送let-7的治療策略提供了理論依據。
參考來(lái)源：
Seasock, M.J., Shafiquzzaman, M., Ruiz-Echartea, M.E. et al. Let-7 restrains an epigenetic circuit in AT2 cells to prevent fibrogenic intermediates in pulmonary fibrosis. Nat Commun 16, 4353 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59641-1
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