銅是從細菌和真菌到植物、動(dòng)物以及人類(lèi)生命活動(dòng)的基本元素，作為必需酶的輔助因子，在生命活動(dòng)中發(fā)揮著(zhù)必不可少的作用。銅在人體中是一種微量元素，細胞內銅離子的濃度通過(guò)主動(dòng)穩態(tài)機制保持在非常低的水平，一旦超過(guò)閾值，銅就會(huì )變得有毒，導致細胞死亡。
銅死亡（Cuproptosis）是一種新近發(fā)現的程序性細胞死亡方式，其發(fā)生機制與細胞內銅離子穩態(tài)失衡及蛋白質(zhì)脂?；^(guò)程的異常調控密切相關(guān)。具體而言，銅離子過(guò)載可導致線(xiàn)粒體三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵酶（例如 DLAT）的脂?；揎椢蓙y，引發(fā)線(xiàn)粒體功能障礙和蛋白質(zhì)毒性應激，最終觸發(fā)獨特的細胞死亡通路。
2025 年 5 月 15 日，密歇根大學(xué)安娜堡分校的研究人員在Cancer Cell期刊發(fā)表了題為：Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis的研究論文。
該研究發(fā)現，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）使預后最差的group-3髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感，從而為這種兒童中常見(jiàn)的腦部惡性腫瘤的治療帶來(lái)新思路。
髓母細胞瘤（Medulloblastoma，MB）是兒童最常見(jiàn)的腦部惡性腫瘤之一，可分為四個(gè)亞組：SHH、WNT、group-3和group-4。在這些亞組中，group-3 預后最差。
在group-3型髓母細胞瘤中，最常見(jiàn)的驅動(dòng)事件是 MYC 基因的擴增或過(guò)表達，這與不良預后相關(guān)，超過(guò)半數的患者在 5 年后未能實(shí)現無(wú)進(jìn)展生存。近期的研究揭示了group-3型髓母細胞瘤內部存在固有的異質(zhì)性。與 c-MYC 基因擴增或過(guò)度表達相關(guān)的每一種亞型都預示著(zhù)不良預后。為了開(kāi)發(fā)治療手段，還需要開(kāi)展更多工作來(lái)了解這些腫瘤的生物學(xué)特性。
該研究發(fā)現，在預后不良的group-3型髓母細胞瘤（MB）亞組中，丙酮酸脫氫酶復合物（PDC）的 E2 亞基——二氫硫辛酰胺轉乙酰酶（DLAT）的表達上調。DLAT 由 c-MYC 誘導，抑制 DLAT 可降低三羧酸循環(huán)代謝和谷胱甘肽合成。
研究團隊還注意到，在group-3型髓母細胞瘤（MB）患者的腫瘤中，異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）基因表達上調，并且在多種 c-MYC 擴增的癌癥中，通過(guò)表觀(guān)遺傳學(xué)抑制 IDH1 可降低 c-MYC 及其下游的 DLAT 水平。
DLAT 是銅離子載體elesclomol誘導的銅死亡（cuproptosis）的核心調控因子。group-3型髓母細胞瘤（MB）細胞中 DLAT 的表達與對銅死亡的敏感性增加相關(guān)。elesclomol能穿透血腦屏障，并在多種group-3型髓母細胞瘤（MB）動(dòng)物模型中抑制腫瘤生長(cháng)。
該研究的核心發(fā)現：
DLAT 在group-3型髓母細胞瘤（MB）中被 c-MYC 誘導上調；
野生型異檸檬酸脫氫酶-1（IDH1）的抑制可降低 c-MYC 和 DLAT 水平；
DLAT 使group-3型髓母細胞瘤（MB）對銅死亡敏感；
銅離子載體elesclomol 對group-3型髓母細胞瘤（MB）在體外和體內均有毒性作用。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究揭示了一種 IDH1/c-MYC 依賴(lài)的脆弱性，這種脆弱性可調節 DLAT 水平，并可通過(guò)銅死亡靶向殺死group-3 型髓母細胞瘤（MB）。
論文鏈接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00172-2
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