動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是導致缺血性心臟病死亡的主要病理因素，其主要由巨噬細胞介導的脂質(zhì)堆積和炎癥過(guò)程所驅動(dòng)。傳統的心血管藥物療法靶向這些病理機制，但往往療效有限。因此，有必要開(kāi)發(fā)能夠有效減少脂質(zhì)堆積和炎癥，并具有最小化毒性作用的抗動(dòng)脈粥樣硬化創(chuàng )新藥物。
近日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院崔文國、楊克團隊及云南大學(xué)附屬醫院楊瑩團隊（陳輝為第一作者）在A(yíng)dvanced Science期刊發(fā)表了題為：Decursin-Loaded Nanovesicles Target Macrophages Driven by the Pathological Process of Atherosclerosis的研究論文。
該研究成功開(kāi)發(fā)了全球首 款基于傳統中藥成分的動(dòng)脈粥樣硬化靶向納米遞送系統——ALD@EM，克服了 decursin 等天然成分的應用瓶頸，開(kāi)創(chuàng )性地利用了疾病自身的病理生理特點(diǎn)來(lái)實(shí)現藥物的精準靶向遞送，為動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略。
動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種慢性炎癥性疾病，對包括缺血性心臟病和中風(fēng)在內的重大心血管事件有重大影響。動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)機制復雜，主要涉及血管內皮損傷、脂質(zhì)堆積以及炎癥反應的自我延續循環(huán)，這些因素共同促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展。
在臨床上，他汀類(lèi)藥物是動(dòng)脈粥樣硬化的一線(xiàn)治療藥物，其主要作用機制是抑制膽固醇合成并降低血漿中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。然而，多項大規模臨床試驗發(fā)現，他汀類(lèi)藥物的使用存在潛在風(fēng)險，包括增加糖尿病風(fēng)險以及腎功能不全患者禁用。此外，不同種族人群的藥物耐受性的差異也限制了其廣泛適用性。
新興的抗炎療法，例如靶向 IL-1β 的單克隆抗體卡那單抗（Canakinumab），已被證明在降低心血管事件風(fēng)險方面有效，且不會(huì )影響低密度脂蛋白膽固醇水平。然而，包括敗血癥和肺炎在內的嚴重感染風(fēng)險限制了其臨床應用。
無(wú)論是降脂治療，還是抗炎治療，都有可能因給藥途徑而引發(fā)全身性毒性反應。因此，在心血管領(lǐng)域，開(kāi)發(fā)既有效又安全的新型抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物，尤其是那些能夠靶向斑塊遞送的藥物，仍然是一個(gè)關(guān)鍵挑戰。
在這項研究中，研究團隊從傳統中藥當歸的根部提取了一種活性單體——decursin，研究團隊證實(shí)了其可直接與蛋白激酶Cδ（PKCδ）相互作用，抑制巨噬細胞中的脂質(zhì)積累和炎癥反應，在體外表現出低細胞毒性，在體內則幾乎無(wú)毒副作用。然而，decursin 的半衰期較短，限制了其臨床應用潛力。
為解決decursin 半衰期短的問(wèn)題，研究團隊進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種專(zhuān)門(mén)針對動(dòng)脈粥樣硬化病理生理學(xué)的靶向級聯(lián)藥物遞送系統——ALD@EM。該遞送系統在納米囊泡外層插入 ICAM-1 與 VCAM-1 抗體，對動(dòng)脈斑塊進(jìn)行定位，幫助其在血流中先鎖定受損內皮；在中層包埋低密度脂蛋白（LDL）顆粒，借助動(dòng)脈斑塊對膽固醇的“化學(xué)趨膚”倒流至核心；最內層則披覆凋亡內皮細胞膜，激活巨噬細胞內吞囊泡，從而瞬時(shí)釋放其中攜帶的 decursin，讓 decursin 的有效濃度在斑塊處放大數十倍。ALD@EM 遞送系統顯著(zhù)增加了動(dòng)脈斑塊內 decursin 的蓄積和治療效果，大幅減少了脂質(zhì)沉積和斑塊炎癥。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究成功地將傳統中藥的活性成分與前沿納米生物技術(shù)相結合，開(kāi)發(fā)出的 ALD@EM 納米囊泡遞送系統，不僅克服了 decursin 等天然成分的應用瓶頸，還開(kāi)創(chuàng )性地利用了疾病自身的病理生理特點(diǎn)來(lái)實(shí)現藥物的精準靶向遞送，為動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療提供了新策略
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