近日，新加坡科技研究局分子與細胞生物學(xué)研究所（A*STAR IMCB）與本地生物技術(shù)公司Intra-ImmuSG聯(lián)合宣布，其新型癌癥免疫療法PRL3-zumab的II期臨床試驗取得突破性成果。在美國的臨床試驗表明PRL3-zumab可安全減緩晚期實(shí)體瘤患者的疾病進(jìn)展，這些患者此前對現有治療方案均無(wú)響應。
而在馬來(lái)西亞和中國的其他臨床研究則已經(jīng)觀(guān)察到腫瘤縮小的積極跡象，預計明年可公布更多數據。
相關(guān)成果發(fā)表于Cell子刊Cell Reports Medicine。
本文將簡(jiǎn)單介紹PRL3從靶點(diǎn)發(fā)現到成藥的簡(jiǎn)要經(jīng)歷。
靶點(diǎn)的發(fā)現
PRL3靶點(diǎn)最初是由曾琦教授團隊于1998年鑒定的雙特異性蛋白酪氨酸磷酸酶PRL家族的成員，2004年發(fā)現PRL3和胃癌直接關(guān)聯(lián)，較高的PRL-3水平與胃癌侵襲和轉移的增加相關(guān)。RL-3在高達70%的原發(fā)性胃癌中過(guò)度表達，在胃癌患者的所有腫瘤階段，PRL-3表達較高與術(shù)后生存期較短相關(guān)。
然而，成藥仍舊是難事，PRL-3通過(guò)其異戊二烯化的C末端定位在細胞膜和內體的細胞質(zhì)面，是屬于胞內蛋白。
雖然細胞內蛋白占人類(lèi)基因組編碼蛋白的90%以上，遠超細胞表面蛋白（僅約5%）然而，人們普遍認為只有細胞外抗原能夠被抗體療法靶向，畢竟理論上抗體這類(lèi)大分子很難穿透細胞膜。
因此，像是PRL-3這種被視為“不可成藥”抗體靶點(diǎn)的細胞內抗原，傳統上只能通過(guò)小分子藥物進(jìn)行抑制。然而，小分子藥物存在靶點(diǎn)選擇性較差的問(wèn)題，常常會(huì )導致脫靶副作用，臨床開(kāi)發(fā)風(fēng)險太大了。
如何開(kāi)發(fā)一款靶向細胞內靶點(diǎn)的抗體？
雖然PRL-3作為胞內靶點(diǎn)看起來(lái)似乎無(wú)法被靶向，然而2006年，曾琦教授團隊卻發(fā)現，采用針對PRL-3的抗體竟然真的能抑制小鼠體內的腫瘤。
在這一發(fā)現的基礎上，研究團隊提出了一種在細胞內“不可成藥”靶點(diǎn)中篩選適合抗體療法的非常規方法。
隨后發(fā)表于2011年的研究證明，在野生型C57BL/6小鼠和轉基因自發(fā)性乳腺腫瘤MMTV-PyMT小鼠中，利用抗體療法和疫苗接種，針對其他內源性和外源性細胞內“腫瘤特異性抗原”（例如熒光報告蛋白EGFP，腺病毒T蛋白），這驗證了這一概念的可行性和療效。
后來(lái)發(fā)現，之所以PRL-3靶點(diǎn)能成功，是在于利用了抗原外化現象，即細胞內蛋白在癌細胞中可短暫出現在細胞表面。由于腫瘤細胞處在缺氧及壞死的狀態(tài)中，細胞內的 PRL3 抗原能外翻到細胞膜外，而這就會(huì )為抗體結合提供“時(shí)間窗口”。
這一發(fā)現使得抗體無(wú)需進(jìn)入細胞，僅需結合細胞表面外化的抗原，即可通過(guò)免疫系統清除癌細胞。
PRL3-zumab在這一背景下應運而生，PRL3-zumab通過(guò)人源化改造，降低免疫原性，同時(shí)保持對PRL3的高親和力。結合PRL3后，抗體通過(guò)Fc段招募免疫細胞（如NK細胞、巨噬細胞）。通過(guò)抗體依賴(lài)的細胞毒性作用（ADCC）和吞噬作用（ADCP），直接殺傷癌細胞。另外還可能通過(guò)空間位阻抑制PRL3的磷酸酶活性，干擾其促癌信號通路。
總結
總的來(lái)說(shuō)，PRL3-zumab是曾琦教授團隊20多年來(lái)一步步理論驗證，到臨床轉化的成果，期待未來(lái)的臨床數據能造福更多患者。
參考來(lái)源：
https://www.intra-immusg.com/publications/
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