在億萬(wàn)年的時(shí)間里，噬菌體與細菌之間不斷進(jìn)行著(zhù)攻擊-防御-反擊的戰斗。為了阻止噬菌體入侵，細菌進(jìn)化出一系列復雜而精巧的抗噬菌體防御系統，又被稱(chēng)為“原核生物的免疫系統”。其中，基于環(huán)狀寡核苷酸的抗噬菌體信號傳導系統（CBASS，cyclic-oligonucleotide-based anti-phage signaling systems）備受關(guān)注。該系統在響應噬菌體感染后被激活，通過(guò)合成環(huán)狀寡核苷酸第二信使分子，迅速放大信號，進(jìn)而激活下游效應蛋白，引發(fā)細胞殺傷作用，導致細菌在噬菌體復制完成前死亡，阻止了噬菌體的復制和擴散。
CBASS 系統是一個(gè)龐大且高度多樣化的防御系統，存在于超過(guò) 10% 的細菌與古菌中。值得注意的是，該系統與高等生物cGAS-STING免疫通路具有明確的進(jìn)化同源性。然而，CBASS 系統中最早被發(fā)現、分布最廣的磷脂酶類(lèi)效應蛋白如何被激活并發(fā)揮細胞殺傷功能的分子機制尚不清楚，是領(lǐng)域內長(cháng)期懸而未決的問(wèn)題。
2025年5月8日，北京理工大學(xué)高昂團隊與中國科學(xué)院生物物理所高璞團隊合作（北京理工大學(xué)博士研究生王靖格為論文第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Cyclic dinucleotide-induced filamentous assembly of phospholipases governs broad CBASS immunity的研究論文。
該研究揭示了 CBASS 系統磷脂酶類(lèi)效應蛋白在響應環(huán)狀寡核苷酸分子后，自組裝形成超分子纖維結構，進(jìn)而降解細菌內膜完成細胞殺傷的分子機制。這一發(fā)現不僅拓展了細菌免疫應答的多樣性，也為開(kāi)發(fā)新型抗病毒策略和可控細胞裂解工具提供了理論依據。
該研究發(fā)現，在未被激活的靜息狀態(tài)下，來(lái)源于大腸桿菌的 CBASS 磷脂酶類(lèi)效應蛋白 CapE 以二聚體形式存在，且底物通道處于封閉狀態(tài)。該效應蛋白與環(huán)狀寡核苷酸信號分子 cUA 的親和力極高。進(jìn)一步實(shí)驗發(fā)現，向 CapE 溶液中加入 cUA 后，蛋白從溶液狀態(tài)轉變?yōu)槟z態(tài)。冷凍電鏡結構分析表明，cUA 的結合觸發(fā) CapE 發(fā)生關(guān)鍵構象變化，CapE 二聚體以“頭尾相接”的方式線(xiàn)性堆疊，自組裝形成纖維狀超分子復合物。纖維狀復合物的形成使得通往酶活中心的底物通道開(kāi)放，原本隱藏的催化位點(diǎn)暴露，促使效應蛋白從靜息態(tài)轉變?yōu)榛罨癄顟B(tài)?；罨蟮?CapE 磷脂酶類(lèi)效應蛋白能夠高效裂解細胞膜，最終導致細胞裂解和死亡。
研究團隊通過(guò)對上述實(shí)驗結果的分析，確定了 CapE 在識別 cUA、分子自組裝及催化活化過(guò)程中的關(guān)鍵位點(diǎn)。隨后，結合定點(diǎn)突變及噬菌體感染實(shí)驗，系統地驗證了這些關(guān)鍵位點(diǎn)對 CapE 抗噬菌體功能的重要性。為進(jìn)一步模擬 CapE 被 cUA 激活后裂解細胞膜的過(guò)程，研究團隊采用脂質(zhì)體模擬細胞膜結構，并加入 CapE 與 cUA 進(jìn)行電鏡觀(guān)察，結果表明 CapE 在響應 cUA 后能夠通過(guò)自組裝介導膜裂解。此外，研究團隊還利用冷凍電子斷層掃描（cryo-ET）和超分辨熒光成像，觀(guān)察到噬菌體感染過(guò)程中，CapE 在細菌細胞內聚集并形成纖維狀結構的現象。
值得注意的是，研究團隊發(fā)現，來(lái)源于霍亂弧菌的類(lèi)似效應蛋白 CapV（CapE同源蛋白）在結合第二信使分子 3′3′-cGAMP 后，同樣可形成纖維狀結構，提示通過(guò)超分子組裝執行細胞殺傷功能可能是 CBASS 磷脂酶類(lèi)效應蛋白的保守機制。
更有趣的是，磷脂酶類(lèi)效應蛋白在結合環(huán)狀寡核苷酸后形成的超分子纖維結構，與真核細胞中 cGAS-STING 通路激活后的多聚化組裝現象非常相似。這就像是數億年前的一次基因“分家”，細菌選擇直接裂解細胞阻斷病毒傳播，而人類(lèi)細胞則演化出更精細的免疫應答——但它們的核心邏輯驚人一致。
綜上所述，該研究系統性揭示了 CBASS 系統磷脂酶類(lèi)效應蛋白響應環(huán)狀寡核苷酸信號分子后的自組裝及細胞殺傷機制，為深刻理解細菌抗病毒系統的作用模式提供了關(guān)鍵信息，并為基于該系統的分子生物學(xué)工具的開(kāi)發(fā)提供了重要基礎。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00457-X
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