上周（4月30日），為期六天的AACR（美國癌癥研究協(xié)會(huì )）年會(huì )在芝加哥閉幕。作為領(lǐng)域內最重要的展示平臺和交流機會(huì )，來(lái)自中國的參會(huì )者給出了足夠高的關(guān)注。

“每年AACR來(lái)自中國的參會(huì )者都越來(lái)越多，但今年和去年相比，感覺(jué)是爆發(fā)式的增長(cháng)。亞洲面孔充斥了各種場(chǎng)合，尤其是一些我們擅長(cháng)的領(lǐng)域，比如ADC?！币幻麉?huì )多年的行業(yè)人士說(shuō)到。

根據統計，這次來(lái)參會(huì )的中國藥企有111家，設計創(chuàng )新藥246款；其中ADC就有86款，占比35%。

其中不少公司，已經(jīng)在今年的JPM上有過(guò)亮相。但AACR和JPM、ASCO的側重點(diǎn)略有不同，因此參會(huì )目的也不同?！?strong>在JPM上，投資者是主角。公司的團隊也是希望能拿到合作和資金。而AACR和ASCO則更偏向科研：其中AACR上來(lái)自公司的研發(fā)人員比較多，而ASCO來(lái)的臨床醫生會(huì )比較多。”

“所以和JPM相比，AACR的會(huì )間談話(huà)都是有點(diǎn)nerd的?！鄙鲜鋈耸空{侃道，“氛圍上有細微的差別。在JPM上大家身上多少帶著(zhù)些任務(wù)，但是來(lái)AACR就感覺(jué)就是純粹來(lái)上學(xué)的，聊天的都是同學(xué)?！?/p>

隨著(zhù)今年國內資本環(huán)境沒(méi)有明顯轉好，而出海的口子卻越擴越大，因此，在學(xué)術(shù)展示和交流之外，參會(huì )企業(yè)也會(huì )尤其留心兩類(lèi)信息：一是MNC都在干什么；二是公司核心管線(xiàn)的競品數據。

“有些公司會(huì )選擇在JPM上接觸MNC。但在JPM上，MNC展示的一般都是比較成熟的管線(xiàn)；而在A(yíng)ACR上，你能看到這些MNC又有什么新方向?？赡軘祿牟淮_定性還很高，但這正是可以合作的地方?！币幻诿拦ぷ鞯腂D說(shuō)到。

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來(lái)自MNC的消息

由于A(yíng)ACR是很多新藥和新療法首次亮相的舞臺，因此展出內容以早中期臨床分析為主。其中不少展現出令人驚艷的潛力，但由于距離成功還有一段距離，因此外界關(guān)注度一般。但不可否認的是，它們提示了未來(lái)行業(yè)的可能性。

比如來(lái)自勃林格殷格翰的HER2突變NSCLC新藥 Zongertinib，在這次大會(huì )上就受到了很大關(guān)注。這是一種TKI類(lèi)藥物，最新公布的三期臨床數據極其樂(lè )觀(guān)：ORR高達71%，為該亞型癌癥中前所未有的高水平。

要知道，上一個(gè)同適應癥新藥Enhertu在去年的全球銷(xiāo)售額達到了37.54億美元。這說(shuō)明雖然針對HER2這一靶點(diǎn)的研究已經(jīng)不算新鮮，但其可能帶來(lái)的商業(yè)價(jià)值還遠遠未飽和。而Enhertu的ORR為50%左右，僅這一點(diǎn)而言Zongertinib就表現出很大的潛能。

同時(shí)，Zongertinib 的給藥方式為口服，和注射的Enhertu相比依從性更好?！皢尉瓦@一個(gè)適應癥而言，Zongertinib未來(lái)成為標準療法的可能性很大。但是技術(shù)手段不同，TKI對突變位點(diǎn)的要求更高，所以不太適合跨癌種?！?/p>

另一款引發(fā)重點(diǎn)討論的新藥是來(lái)自GSK的Jemperli。年會(huì )上，GSK主要展示了這款PD-1單抗的最新治療數據：在治療103名dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者時(shí)，84名出現臨床完全緩解，即沒(méi)有癌癥跡象，而其中82名患者未接受手術(shù)。

這項研究之所以重要，是因為它給予了一種可能性：未來(lái)的癌癥治療，患者不需要手術(shù)、化療或放療，可以實(shí)現器官保留。紐約紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究負責人也對這項研究高度評價(jià)：如果在更大規模的試驗中證實(shí)這一結果，單獨使用免疫療法是完全可能實(shí)現的。

因此，盡管dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌屬于小適應癥，但它提示了免疫治療在“完全治愈”和“替代入侵式治療”上存在很大發(fā)展空間，或許會(huì )顛覆目前局部癌癥的治療模式。

K藥也帶來(lái)了一些新鮮的適應癥。比如Keynote-689這項針對局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌的臨床，將患者的復發(fā)或死亡風(fēng)險降低了27%。

雖然和其它適應癥相比，K藥這次數據表現比較一般，但這是該癌種“在二十多年來(lái)的首個(gè)陽(yáng)性實(shí)驗”，因此對患者而言具有里程碑的意義。該適應癥的上市申請正在接受FDA 優(yōu)先審查，將于6月得到答復。

可以看到，在這次的AACR上，曝光度比較高的還是一些老藥和老靶點(diǎn)。也因此，不少參會(huì )者認為今年是“小年”。“今年大藥企很多都是公布隨訪(fǎng)數據，沒(méi)有什么FIC的新動(dòng)作。之后在A(yíng)SCO上會(huì )有更加詳細的數據釋出，目的還是為臨床推廣做準備?！鄙鲜鰠?huì )人員說(shuō)到。

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KRAS受到關(guān)注

在今年AACR上，對于KRAS這一靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)足以稱(chēng)得上是大年了。

在過(guò)去幾年的重要行業(yè)年會(huì )上，KRAS的風(fēng)頭一直被TROP2、CLDN18.2等熱門(mén)靶點(diǎn)蓋過(guò)，直到今年多個(gè)KRAS G12D抑制劑首次公布臨床前或臨床I期數據，并表現出優(yōu)異效果，引起了各方興趣。

“KRAS G12C曾經(jīng)火過(guò)一陣子，但效果相對其它治療方式，確實(shí)沒(méi)有太突出的地方?，F在輪到G12D了，相對于G12C來(lái)說(shuō)，它適合的胰腺癌沒(méi)有太多靶向藥物，所以突破的意義更大?！鄙鲜鰠?huì )人員解釋道。

勁方醫藥和Verastem聯(lián)合開(kāi)發(fā)的VS-7375公布了一項臨床前數據，顯示其在治療KRAS G12D突變的胰腺癌患者上有一定發(fā)現。研究顯示，VS-7375能同時(shí)作用于KRAS 蛋白的 “開(kāi)啟”和“關(guān)閉”狀態(tài)，這意味著(zhù)無(wú)論該蛋白是否促進(jìn)細胞增殖，它都能發(fā)揮作用。目前，勁方已在國內開(kāi)展該藥的II期臨床試驗，而Verastem則預計于年中開(kāi)啟I/IIa期試驗。

來(lái)自Revolution的Zoldonrasib拿出了Ⅰ期結果：在 90 例KRAS G12D突變的晚期實(shí)體瘤患者中，對其中18 例可評估療效的非小細胞肺癌患者進(jìn)行分析，ORR為 61%，DCR為89%，中位緩解時(shí)間為1.4 個(gè)月，這表明藥物起效相對較快，且與傳統標準治療多西他賽相比有顯著(zhù)提高。

除了KRAS G12D以外，已有藥品上市的KRAS G12C藥物也在曾經(jīng)困擾過(guò)的問(wèn)題上有了一些突破。

來(lái)自安進(jìn)的Sotorasib和來(lái)自Mirati的Adagrasib都屬于已經(jīng)上市的KRAS G12C藥物，用以治療相關(guān)突變NSCLC，在耐藥性上被市場(chǎng)驗證為較差。而在此次AACR大會(huì )上，一些新思路提供了解決方向：比如Genprex公司的研究展示了通過(guò)基因療法克服Sotorasib獲得性耐藥問(wèn)題等。

同時(shí)，之前KRAS G12C主要用于NSCLC的治療，而此次AACR上的報告顯示：其與EGFR 抗體Sotorasib + 帕尼單抗，Adagrasib + 西妥昔單抗）的聯(lián)合治療對結直腸癌也很有效果。兩家公司都在今年對臨床的最新進(jìn)展做了匯報。

除了上述提到的幾款藥物，還有禮來(lái)的LY4066434、阿斯利康的AZD0240帶來(lái)了相關(guān)內容的展示。由于階段尚早，展示內容主要集中在抗腫瘤活性上。但這兩家公司切入KRAS的方式比較特別：禮來(lái)做的是泛KRAS抑制劑，旨在應對多種突變；阿斯利康做的則是TCR-T療法。

那么，這一次的KRAS熱是否會(huì )是曇花一現？

上述BD人士認為，這股熱潮能否持續下去，還要看后續的證據支持?！敖酉聛?lái)的ASCO上，大概率會(huì )有更多相關(guān)的數據展出。但這個(gè)領(lǐng)域的探索比較少，臨床風(fēng)險比較高，所以不太可能出現一窩蜂內卷的情況。”

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ADC的天下

和之前幾屆一樣，這一屆AACR的ADC展示，依然被中國藥企承包了。

而一些ADC新靶點(diǎn)的展示，也為這次有些沉寂的大會(huì )帶來(lái)了一些變化。其中討論度最高的就是CDH17。這一靶點(diǎn)雖然具有很多理想特性：比如組織特異性，但它在部分正常組織中仍有可檢測水平。以前，當ADC的連接子還不夠穩定時(shí)，這種研發(fā)風(fēng)險較高的靶點(diǎn)常常被視為邊緣。

而如今隨著(zhù)ADC技術(shù)的提升，對這一新靶點(diǎn)的嘗試也越來(lái)越多。今年的AACR上，做出相關(guān)報告的中國企業(yè)就不勝枚舉：包括維立志博的LBL-054、華東醫藥的HDM2017、宜聯(lián)生物的YL127、SOTIO Biotech的SOT109、博奧信生物的BSI-721、橙帆醫藥的VBC108、禮新醫藥的LM-350、先聲藥業(yè)的SCR-A008等。

同樣第一個(gè)開(kāi)始吃螃蟹的還有基石藥業(yè)的CS5006，這是同類(lèi)首 創(chuàng )、靶向全新靶點(diǎn)ITGB4 的ADC，目標適應癥包括NSCLC、頭頸鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌等。AACR上展示的臨床前研究顯示，CS5006在多種動(dòng)物模型中均表現出強效的抑瘤作用，且耐受性良好。

除了新靶點(diǎn)以外，不少公司在技術(shù)手段上也多有探索。

比如康弘藥業(yè)的KH815，就是全球首 款進(jìn)入臨床階段的雙毒素 ADC 新藥。它搭載了拓撲異構酶1 抑制劑和 RNA 聚合酶 II 抑制劑兩種有效載荷，可以通過(guò)協(xié)同作用進(jìn)行多維打擊，從而克服傳統單毒素 ADC 存在的耐藥現象。

再比如宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的非內吞ADC，通過(guò)腫瘤微環(huán)境特異性酶來(lái)釋放毒素，進(jìn)一步打開(kāi)了 ADC 藥物的應用空間。

盡管上述創(chuàng )新度較高的管線(xiàn)目前還處于臨床前或臨床早期，但它們的大部分都被高盛選為今年大會(huì )上最值得關(guān)注的中國資產(chǎn)。由此可以看出不僅是MNC，國外資本同樣意識到了國內早期開(kāi)發(fā)工作的價(jià)值所在。

“這次ADC展出給我的總體感覺(jué)是，國內企業(yè)的膽子確實(shí)越來(lái)越大了?！?/strong>上述BD人士由于長(cháng)期不在國內，同時(shí)也不是ADC領(lǐng)域從業(yè)者，因此對這次的全新印象感到有些驚訝?！斑@說(shuō)明很大情況下，‘內卷’是信心不足的結果。在積累了那么多出海的成功案例之后，感覺(jué)國內越來(lái)越放開(kāi)手腳了?！?/p>

就在一個(gè)月后，同樣在芝加哥，另一場(chǎng)行業(yè)盛會(huì )ASCO也將舉行。盡管大環(huán)境的向好變化很難體察，但可以肯定的是：這些公司不會(huì )停下他們前往的腳步。