在細胞這個(gè)精密運轉的“微型城市”中，信使RNA（mRNA）分子如同快遞包裹，承載著(zhù)生命活動(dòng)的核心指令，將來(lái)自DNA的遺傳信息通過(guò)核糖體翻譯為蛋白質(zhì)，以執行生命活動(dòng)。
N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA中最常見(jiàn)的化學(xué)修飾，其在特定的mRNA中富集，并發(fā)揮著(zhù)調節細胞生長(cháng)、分化和細胞應激反應的重要作用，m6A是由包含METTL3和METTL14的異二聚體甲基轉移酶在 mRNA 上合成的m6A的主要作用是促進(jìn)mRNA的降解，因此，攜帶m6A 的mRNA通常維持在較低水平，而這些mRNA中的許多編碼關(guān)鍵細胞過(guò)程的重要調控因子，其上調對于激活各種細胞反應是必需的。
細胞應激反應依賴(lài)于由m6A-mRNA編碼的蛋白質(zhì)。例如，氨基酸耗竭壓力會(huì )改變基因表達，以增強資源的保存、恢復營(yíng)養水平以及提高抗壓能力。這些通路通常利用富含m6A的mRNA，這些mRNA編碼代謝調控因子、DNA修復通路蛋白和自噬蛋白。盡管已發(fā)現某些mRNA的水平在應激期間有所上升，但尚不清楚這些上升是否是由于抑制了m6A介導的mRNA降解所致。
2025年5月5日，康奈爾大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：m6Aalters ribosome dynamics to initiate mRNA degradation的研究論文。
該研究首次揭示了m6A 通過(guò)引發(fā)核糖體停滯和碰撞來(lái)啟動(dòng) mRNA 降解的全新機制，為癌癥治療和抗衰老研究打開(kāi)了新思路。具體來(lái)說(shuō)，m6A 會(huì )強效誘導核糖體停滯，進(jìn)而導致核糖體碰撞，m6A 位點(diǎn)的核糖體停滯和碰撞會(huì )招募 YTHDF 蛋白來(lái)促進(jìn) mRNA 降解。該研究還發(fā)現，當細胞處于壓力應激狀態(tài)（例如氨基酸缺乏）時(shí)，這種 m6A 介導的 mRNA 降解過(guò)程會(huì )被暫停，從而允許應激反應mRNA的積累并產(chǎn)生幫助細胞恢復的蛋白質(zhì)。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，核糖體的作用不僅僅是讀取 mRNA 信息來(lái)合成蛋白質(zhì)，還會(huì )在 mRNA 中搜尋m6A 修飾，作為啟動(dòng)m6A-mRNA 靶向降解的傳感器。
m6A：mRNA的“定時(shí) 炸彈”
m6A 是 mRNA 上最常見(jiàn)的化學(xué)修飾，如同在快遞包裹上蓋下的“限時(shí)銷(xiāo)毀”印章。傳統認知中，m6A 修飾通過(guò)招募 YTHDF 蛋白復合體直接降解 mRNA。
而這項最新研究顛覆了傳統認知：m6A 真正的殺傷力，源于它對蛋白質(zhì)合成機器——核糖體的精準干擾。
研究團隊發(fā)現，攜帶m6A修飾的 mRNA 會(huì )讓核糖體在特定密碼子前停滯 0.5 秒以上，比普通密碼子停滯時(shí)間長(cháng) 3 倍。停滯的核糖體會(huì )引發(fā)后續核糖體碰撞，形成獨特的“雙核糖體足跡”，這些核糖體碰撞導致mRNA 降解效率提升高達70%。也就是說(shuō)，m6A修飾導致核糖體在讀取 mRNA 時(shí)發(fā)生“急剎車(chē)”，從而導致“連環(huán)追尾”，進(jìn)而加速了mRNA 的降解。
YTHDF 的智能響應
該研究進(jìn)一步揭示，碰撞的核糖體會(huì )在“事故現場(chǎng)”形成特殊結構界面，吸引 YTHDF 蛋白前來(lái)處理：
精準定位：YTHDF 與碰撞核糖體的結合強度比普通m6A位點(diǎn)高 2.3 倍；
協(xié)同作用：核糖體碰撞使 YTHDF 對 3'UTR 區域的m6A 識別效率提升 40%；
動(dòng)態(tài)調節：當細胞遭遇氨基酸缺乏等應激壓力時(shí)，全局翻譯減速使 m6A-mRNA 半衰期延長(cháng) 3-5 倍。
該研究的核心發(fā)現：
• m6A-mRNA 的降解是一個(gè)翻譯依賴(lài)的過(guò)程；
• m6A 是一種強大的核糖體停滯誘導劑，會(huì )進(jìn)一步導致核糖體碰撞；
• m6A 位點(diǎn)的核糖體碰撞可通過(guò)招募 YTHDF 以促進(jìn) mRNA 降解；
• 細胞壓力應激期間的翻譯抑制穩定了m6A-mRNA 以應對應激反應。
這種機制使得細胞能快速調整基因表達譜，在營(yíng)養充足時(shí)清理掉非必需基因的 mRNA，而在應激壓力下保留自噬、DNA 修復等關(guān)鍵生存基因的 mRNA，優(yōu)先保障生存。
疾病治療的潛在新靶點(diǎn)
該發(fā)現為癌癥治療以及抗衰老治療提供了全新視角：
1、化療增敏：抑制 ASCC3 解旋酶可延長(cháng)核糖體碰撞，增強m6A-mRNA 降解，或能幫助清除癌細胞的促生存基因；
2、代謝調控：營(yíng)養應激時(shí)m6A 調控的基因網(wǎng)絡(luò )與腫瘤微環(huán)境適應密切相關(guān)；
3、神經(jīng)保護：阿爾茨海默病患者腦組織中已發(fā)現異常的m6A 積累，調控該通路可能延緩神經(jīng)退化。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究架起了表觀(guān)遺傳修飾與翻譯調控的橋梁，為理解細胞如何動(dòng)態(tài)調控基因表達提供了全新范式。從“分子標簽”到“交通調度”，m6A 調控機制的層層揭秘，再次印證了生命系統的精妙設計。這項基礎研究的突破，或將催生新一代 RNA 靶向藥物的誕生。
論文鏈接：https://www.cell.com/med/fulltext/S2666-6340(25)00119-9
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