資本寒冬，一家上市Biotech也沒(méi)有掛掉。

18A生物科技七年之癢，70家公司（含摘B）仍然整整齊齊，一家沒(méi)少，即使市值最小的北?？党少~上現金僅剩1億元，但管理層認為2025年有足夠的營(yíng)運資金，即使諾輝健康復牌暫時(shí)沒(méi)有進(jìn)展，但離生死大限還有5個(gè)月。

中國創(chuàng )新藥處于少年時(shí)代，（在上市公司層面）有著(zhù)足夠的容錯率和包容度，如同《百年孤獨》中初創(chuàng )的“馬孔多”，這里全是年輕人，沒(méi)有死亡，自然沒(méi)有墓地。

然而，站在中國創(chuàng )新藥10年節點(diǎn)之上，兩大蛻變還是發(fā)生了。

今非昔比，《創(chuàng )新藥供給側改革》（2021年7月）指出的內卷和泡沫，如今都不再?lài)乐亍?/p>

一是行業(yè)主要矛盾的蛻變，從同質(zhì)化競爭的內部矛盾，轉為中國生物科技快速崛起與美國維持生物科技創(chuàng )新領(lǐng)域領(lǐng)導地位之間的外部矛盾。

二是創(chuàng )新模式的蛻變，大部分Biotech轉向純粹的研發(fā)型企業(yè)，以BD為導向，以早研管線(xiàn)為重心，而且同靶點(diǎn)藥物爭取國內前三，甚至全球前三。

01 
超長(cháng)續航模式

據青僑陽(yáng)光，2024年港股18A生物科技的合計可持續業(yè)務(wù)營(yíng)收達到598億元，同比增長(cháng)48%，相比2019年的44.5億元增加超12倍，相比2021年的143億元增加3倍以上。預計2026年，18A合計可持續業(yè)務(wù)營(yíng)收將接近或超過(guò)1000億元。

但這還不是最激動(dòng)人心的預期差。

據Wind數據，2024年港股18A生物科技板塊，70%的企業(yè)研發(fā)費用為同比下降，而且研發(fā)費用超過(guò)5億元的僅有13家。在節衣縮食的情況下，研發(fā)管線(xiàn)卻出現大規模的迭代重塑，創(chuàng )新性和差異化前所未有。

這到底發(fā)生了什么？

據藥明生物披露的綜合項目現況圖，早期項目費用比后期項目低得多。本次財報季，大部分Biotech都推出更多NME（新分子實(shí)體），但財務(wù)狀況卻變得更好了。原因在于以BD為導向，用盡量少的錢(qián)，開(kāi)發(fā)盡量多、盡量新的早研管線(xiàn)。

中國創(chuàng )新藥License out交易中，I期、II期臨床管線(xiàn)的數量占比從2019年的17%升至2024年的46%。原因在于早研管線(xiàn)創(chuàng )新成色更足，有FIC、BIC潛力，在部分領(lǐng)域相比MNC具備技術(shù)優(yōu)勢，而且物美價(jià)廉。

今年BD標的臨床階段更加前置。和鉑醫藥BD的臨床前分子沒(méi)有公布靶點(diǎn)，與阿斯利康的合作是5年+5年，這可以理解為賣(mài)方市場(chǎng)，只要有好的分子出來(lái)，立即被MNC優(yōu)先搶購。達成重磅BD交易的樂(lè )普生物ADC藥物MRG007、映恩生物雙抗ADC藥物DB-1418/AVZO-1418、先為達生物口服胰淀素受體激動(dòng)劑和皮下注射胰淀素受體激動(dòng)劑均為臨床前分子。

遙想當年，初代Biotech辛辛苦苦把臨床全流程做完，最后還要自己下場(chǎng)商業(yè)化，結果藥物在整個(gè)生命周期的銷(xiāo)售額可能都無(wú)法收回研發(fā)成本，少數明星藥企的錢(qián)就是這樣燒掉的。

現在甚至都不需要把管線(xiàn)推進(jìn)到臨床，即有可能賣(mài)給海外，只要首付款超1億美元，又可以續航3年左右。在3年期間，再找到一個(gè)BIC/FIC分子，并找到買(mǎi)家不是很難。原先有上市產(chǎn)品的Biotech壓力更小，不用過(guò)于在意支付環(huán)境和銷(xiāo)售峰值，銷(xiāo)售額甚至都不用覆蓋研發(fā)開(kāi)支，只需要覆蓋SG&A費用（銷(xiāo)售、一般和行政費用），即使只有小額BD，也較容易做到現金流收支平衡。

這是早研管線(xiàn)+BD的生態(tài)平衡，原先被認為九死一生的Biotech，找到生存之道，由此獲得超長(cháng)續航模式。這種短平快的打法，并非研發(fā)型Biotech專(zhuān)有，也是恒瑞醫藥、信達生物此類(lèi)追求效率的綜合型藥企最擅長(cháng)的，BIC/FIC早研管線(xiàn)噴薄而出，為BD提供無(wú)盡的種子。

今年以來(lái)的創(chuàng )新藥牛市，正是對這種整體改善作出的熱烈反應（支付環(huán)境改善也是重要因素）。

據醫藥魔方NextPharma數據庫，2025Q1，中國創(chuàng )新藥license-out交易已有41起，總金額369.29億美元，僅3個(gè)月已接近2023年全年水平，已超過(guò)2024H1交易總額。2025Q1，中國創(chuàng )新藥license-out首付款總額近9億美元，已超過(guò)一級市場(chǎng)同期融資總額。據醫藥魔方InvestGo數據庫統計，2025Q1，國內一級市場(chǎng)共有48起融資事件，總額50.65億元。

BD也是一種市場(chǎng)化調節手段，讓中國創(chuàng )新藥少走許多年的彎路。

美國B(niǎo)iotech專(zhuān)注于一個(gè)核心產(chǎn)品，或者一種前沿技術(shù)；跨國藥企會(huì )主動(dòng)避免在同靶點(diǎn)藥物上扎堆，主流競爭格局為3家左右。在國內，這一切曾經(jīng)是完全顛倒的。

混亂提前結束了。

少數Biopharma能夠把平臺型、全鏈條架構走通，有各種難以復現的因素，大部分Biotech選擇輕量化、研發(fā)型之路，以BD兌現商業(yè)價(jià)值，反而可以走出死亡螺旋。管線(xiàn)全球前三，BD概率更高，這也倒逼中國創(chuàng )新藥企進(jìn)行原始創(chuàng )新。

今后最尷尬的事情是，平庸管線(xiàn)BD不出去，爛在手里。

02 
前沿爆發(fā)方向

落后者擠作一團，領(lǐng)先者海闊天空。

在國內各大新興產(chǎn)業(yè)中，生物科技真正具備世界領(lǐng)先水平，分子設計方面，特別是工程抗體（ADC、多抗）設計已經(jīng)不輸于海外MNC和Biotech。4月15日，復宏漢霖全球研發(fā)日展示更安全有效的TCE三特異性抗體平臺，其通過(guò)精妙的分子設計，達到持久的特異的T細胞激活效應、低T細胞浸潤下更優(yōu)的藥效，同時(shí)得到更大的安全窗口、更低的CRS（細胞因子風(fēng)暴），解決目前TCE臨床上很大的問(wèn)題。確保安全性后，產(chǎn)品才有望上一線(xiàn)，從而成為爆款。

每一天都是嶄新的，國內創(chuàng )新藥企在擅長(cháng)的工程抗體領(lǐng)域，將有更多創(chuàng )造性的排練組合，在下一代新型藥物上也將勇闖無(wú)人區，。

雙載荷ADC

雙載荷（雙毒素）ADC通過(guò)在一種抗體上偶聯(lián)兩種不同載荷或同一載荷的兩種不同Linker，靈活調整藥抗比（DAR）值，提高ADC活性，并降低耐藥性發(fā)生率，實(shí)現耐藥性克服和多機制協(xié)同的目標。

雙載荷ADC仍面臨諸多挑戰，涉及如何靈活調整兩個(gè)有效載荷的比例和DAR值、如何選擇合適的偶聯(lián)技術(shù)、如何解決分子均一性差以及工藝問(wèn)題。

康弘藥業(yè)KH815是靶向TROP2的雙載荷ADC新藥，兩種payload分別為T(mén)OP1i和RAN POL2i，同時(shí)抑制RAN合成并誘導DNA雙鏈斷裂，具有較高的人體抗腫瘤應答率，且對單喜樹(shù)堿類(lèi)ADC耐藥患者具有治療潛力。

信達生物雙載荷ADC IBI3020于4月17日獲批IND，基于差異化的下一代連接子-載荷技術(shù)平臺研發(fā)，可特異性結合CEACAM5靶點(diǎn)，已在Dxd耐藥腫瘤模型中顯示療效，擬用于治療腸癌和非鱗狀非小細胞肺癌等實(shí)體瘤。

康寧杰瑞走得更遠，開(kāi)發(fā)出雙抗雙毒素ADC，即EGFR/HER3雙毒素ADC新藥JSKN021，分別通過(guò)可切割接頭與Fc上的聚糖，等比例偶聯(lián)拓撲異構酶抑制劑毒素T01（Alphatecan）和微管抑制劑毒素MMAE，DAR值為6（4+2），其在多個(gè)CDX模型中，顯示出比單有效載荷ADC更強的腫瘤抑制效果。

宜聯(lián)生物雙毒素ADC特點(diǎn)包括自主開(kāi)發(fā)的三肽TMALIN連接子、五種不同的毒素，以及兩種偶聯(lián)方式。DAR值方面，拓撲異構酶抑制劑TMALIN-YL0014（C24）的DAR值為8，而微管抑制劑的DAR值則在1-3之間。

藥明合聯(lián)是雙載荷ADC大戶(hù)，已經(jīng)儲備超過(guò)20個(gè)雙載荷ADC分子。

RDC

放射性核素偶聯(lián)藥物（RDC）商業(yè)邏輯得到驗證，2024年兩款RDC（Pluvicto、Lutathera）合計為諾華帶來(lái)21.16億美元收入。

基于相似性，RDC將復制ADC的成功路徑。據平安證券，ADC是一種體內精準化療手段，而RDC是體內精準放療手段；ADC由靶向配體、連接子、細胞毒性載荷三部分構成，而RDC結構為靶向配體、連接臂及螯合劑（作用與連接子類(lèi)似）、放射性核素三部分構成；ADC、RDC適應癥布局和迭代升級路徑類(lèi)似，都是從末線(xiàn)適應癥做起，通過(guò)迭代和聯(lián)用向前線(xiàn)推進(jìn)；與ADC相比，RDC具有“所見(jiàn)即所治”的診療一體化優(yōu)勢，以及物理殺傷帶來(lái)的不易耐藥的優(yōu)勢。

2024年新型核藥合計市值約40-50億美元，約相當于A(yíng)DC 2021年水平，正處于大爆發(fā)的前夜。

截至2025年3月國內核藥在NDA階段共3個(gè)品種，分別是諾華的PSMA診斷藥和治療藥，以及百洋醫藥（瑞迪奧）的锝[99mTc]肼基煙酰胺聚乙二醇雙環(huán)RGD肽。國內在新核素和新靶點(diǎn)上布局領(lǐng)先的企業(yè)，還包括東誠藥業(yè)、遠大醫藥、中國同輻、恒瑞醫藥、云南白藥、科倫博泰。

大環(huán)肽

大環(huán)肽(macrocyclic peptides)是一種新興分子類(lèi)型，尺寸介于小分子與生物藥之間，其巨大潛力在于，一是能夠靶向傳統小分子藥物難以結合的PPI（蛋白質(zhì)相互作用），二是能夠為通常由生物藥治療的靶點(diǎn)提供口服劑型。

現有上市藥物僅能有效作用于少數與疾病相關(guān)的靶標。這主要是因為大多數靶蛋白缺乏明確的結合口袋，使得小分子藥物難以與之結合，同時(shí)許多與疾病相關(guān)蛋白位于細胞內部，而細胞膜的屏障作用阻止大分子藥物（如抗體）進(jìn)入細胞內部。

大環(huán)肽因其顯著(zhù)的生物活性，展現出卓越的靶向性和與靶蛋白的結合能力，尤其在抗腫瘤方面，大環(huán)肽有可能通過(guò)被動(dòng)擴散穿過(guò)細胞膜，能夠針對那些“不可成藥”的蛋白提供新的治療選擇。環(huán)肽具有口服遞送的潛質(zhì)，生物穩定性較高，可以抵抗外切酶的降解作用。環(huán)肽在不同的極性環(huán)境中可以采取不同的空間結構，幫助環(huán)肽在穿越細胞膜的過(guò)程中，在細胞膜極性頭部（polar headgroup）和非極性尾部（unpolar tail）中，采取不同的結構和排列方向，有利于環(huán)肽分子穿越消化道上皮細胞而進(jìn)入系統循環(huán)，相對于直鏈肽，其口服生物利用度顯著(zhù)增加。

所以，默沙東對大環(huán)肽寵愛(ài)有加，稱(chēng)其為金發(fā)姑娘，在研的口服大環(huán)肽MK-0616已推至臨床III期，作用機制與可注射PCSK9抑制劑相同，但口服劑型在慢病治療中具備突出的成本和依從性?xún)?yōu)勢。BMS推出第二代大環(huán)肽PD-L1，采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結合，從而顯著(zhù)延長(cháng)體內循環(huán)時(shí)間，這一技術(shù)路線(xiàn)與已獲批的GLP-1減肥藥物類(lèi)似。

藥明康德?lián)碛谐墒斓拇蟓h(huán)肽技術(shù)，2023年與Unnatural product共同通過(guò)高效的大環(huán)肽DEL篩選方式順利找到新型MDM2抑制劑。2024年1月，默沙東與Unnatural Products達成2.2億美元交易，利用其技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)大環(huán)肽候選藥物。

口服大環(huán)肽Biotech元思生肽今年3月與阿斯利康達成戰略合作，共同開(kāi)發(fā)針對慢?。ㄗ悦?、代謝）的全球首 創(chuàng )大環(huán)肽類(lèi)藥物。阿斯利康將支付7500萬(wàn)美元首付款及近期里程碑付款、總計可達34億美元的研發(fā)及商業(yè)化里程碑付款，獲得元思生肽智能化高通量大環(huán)肽藥物研發(fā)平臺使用權。

大環(huán)肽分子的發(fā)現、優(yōu)化和合成具有較高技術(shù)壁壘，國內玩家稀缺，但這是暫時(shí)的。

創(chuàng )新藥10年歷史反復驗證，當每一個(gè)潛力巨大的技術(shù)方向，跨過(guò)成藥或產(chǎn)業(yè)化臨界點(diǎn)時(shí)，中國B(niǎo)iotech都會(huì )成為最重要的參與者。

隨著(zhù)原始創(chuàng )新能力的積累，下一個(gè)十年，中國B(niǎo)iotech將逐步成為引領(lǐng)者。