免疫系統能夠通過(guò)代謝重編程靈活應對內外環(huán)境的壓力與刺激。巨噬細胞作為天然免疫系統的重要組成部分，在執行免疫功能時(shí)高度依賴(lài)特定的代謝重編程。盡管越來(lái)越多的研究提示某些代謝改變可能會(huì )影響巨噬細胞的功能，盡管最近發(fā)現某些代謝途徑的改變可影響巨噬細胞的功能，但代謝重塑的實(shí)現和調節機制（決定巨噬細胞的干擾素應答）在很大程度上仍未探索。
2025年4月18日，清華大學(xué)江鵬團隊在 Nature Microbiology 期刊發(fā)表了題為：Metabolic remodelling produces fumarate via the aspartate–argininosuccinate shunt in macrophages as an antiviral defence 的研究論文。
巨噬細胞在應對各種刺激時(shí)發(fā)揮效應功能的基礎是代謝重塑，但其中涉及的機制尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，病毒感染引發(fā)的炎癥刺激會(huì )導致巨噬細胞中的尿素循環(huán)和三羧酸循環(huán)代謝發(fā)生協(xié)同重編程，從而形成一個(gè)被稱(chēng)為天冬氨酸–精氨基代琥珀酸（Aspartate–Argininosuccinate，AAS）旁路的閉環(huán)代謝通路。
通過(guò) RNA 測序、無(wú)偏代謝組學(xué)和穩定同位素示蹤，研究團隊發(fā)現，該旁路由胞質(zhì)中的精氨基代琥珀酸合成酶（ASS1）驅動(dòng)，進(jìn)而促進(jìn)延胡索酸（fumarate）生成，并增強炎癥信號傳導。進(jìn)一步功能實(shí)驗表明，敲除 ASS1 會(huì )顯著(zhù)降低細胞內延胡索酸水平，抑制干擾素-β（IFN-β）的表達，并削弱線(xiàn)粒體呼吸功能。
值得注意的是，病毒感染或外源性補充延胡索酸酯可通過(guò)促進(jìn)線(xiàn)粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）琥珀酸化，激活視黃酸誘導基因-I樣受體（RIG-I-like receptor）信號通路，從而增強 IFN-β 的生成。除了水皰性口炎病毒（VSV）外，仙臺病毒和甲型流感病毒也能產(chǎn)生這些作用。此外，感染埃博拉病毒的患者體內 ASS1 表達增加，而 ASS1 缺陷型小鼠在感染水皰性口炎病毒時(shí)，其巨噬細胞的干擾素反應受到抑制。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了早期病毒感染誘導的由 ASS1 驅動(dòng)的 AAS 旁路是巨噬細胞中延胡索酸的重要來(lái)源，明確了其在調控抗病毒先天免疫中的關(guān)鍵作用，為代謝干預調節免疫功能提供了潛在靶點(diǎn)。
病毒感染誘導的代謝重編程合成延胡索酸提高抗病毒天然免疫反應
清華大學(xué)生命學(xué)院博士后夏文君、毛優(yōu)翔和2023級博士研究生夏子言為論文共同第一作者，江鵬副教授為通訊作者。此外，該研究還得到了王海峰副教授（清華大學(xué)）、程功教授（清華大學(xué)）、張從剛副教授（清華大學(xué)）、游富平研究員（北京大學(xué)）的大力支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41564-025-01985-x
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