時(shí)間是生命現象的基本維度。在約 30 億年的生命演化長(cháng)河中，膜脂系統協(xié)同環(huán)境演繹了適應性變化：從原始細胞由簡(jiǎn)單兩親性分子自組裝形成的半透性膜結構，逐步演化為真核細胞具有高度選擇性的磷脂雙分子層系統；從變溫生物依賴(lài)環(huán)境溫度變化的膜脂相變被動(dòng)調節機制，發(fā)展為恒溫生物整合脂代謝網(wǎng)絡(luò )和膜蛋白調控的精準溫度適應系統；從單細胞生物作為獨立代謝單元，進(jìn)化出多細胞生物基于膜系統的復雜細胞間通訊和組織特異性分化機制。
與單羧酸自組裝的原始脂質(zhì)體相比，雙脂肪?；Y構的磷脂分子能夠形成更穩定的囊泡結構，顯著(zhù)降低膜通透性。這些特性強化了生命單元與外部環(huán)境的界限，成為早期生命形式面臨的重要選擇壓力。由此引發(fā)一個(gè)重要的科學(xué)思考：正如地球自轉公轉形成的晝夜節律對生命活動(dòng)產(chǎn)生深遠影響，磷脂分子在生命進(jìn)化過(guò)程中展
現的選擇優(yōu)勢，是否也在生命單元遺傳復制周期的時(shí)間維度上隱藏著(zhù)尚未被發(fā)現的基本規律？
2025年4月14日，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院葉存奇團隊在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：Temporal oscillation of phospholipids promotes metabolic efficiency 的研究論文。
該研究首次證實(shí)了真核細胞存在內源性磷脂合成節律，解析了不同甘油磷脂分子的相位特異性振蕩特征，以影響膜流動(dòng)性，并進(jìn)一步闡明了驅動(dòng)該振蕩節律的關(guān)鍵調控機制。這項研究不僅揭示了細胞關(guān)鍵物質(zhì)通過(guò)自調控系統影響熵變應對能量代謝的時(shí)間機制，更為我們理解細胞節律、生物膜演化、細胞對環(huán)境感受及響應機制提供了全新的視角。
技術(shù)挑戰與突破
細胞生長(cháng)過(guò)程中磷脂分子的精準時(shí)序調控始終是困擾生物學(xué)家的重要科學(xué)謎題。該研究面臨三個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)挑戰：
1）磷脂分子存在極高的結構復雜性——哺乳動(dòng)物細胞中含有上萬(wàn)種磷脂分子，根據極性頭基差異可分為磷脂酰膽堿（PC）、磷脂酰乙醇胺（PE）、磷脂酰絲氨酸（PS）和磷脂酰肌醇（PI）等多個(gè)大類(lèi)，每類(lèi)又包含不同鏈長(cháng)和飽和度的亞型。盡管現代質(zhì)譜技術(shù)的檢測靈敏度能實(shí)現部分高豐度磷脂的單細胞檢測，但仍難以完成全磷脂組的高覆蓋、高精度定量分析。
2）常規細胞培養體系存在固有的群體異質(zhì)性，包括細胞周期不同步、代謝狀態(tài)差異、微環(huán)境不均一性等，導致檢測結果只能反映群體平均水平。
3）磷脂生物合成途徑對營(yíng)養、溫度、酸堿度等環(huán)境因素異常敏感，這些干擾使得研究者難以準確區分內源性節律信號與環(huán)境影響。
研究團隊創(chuàng )新性地選用釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）作為模式生物，通過(guò)精密控制的恒化培養系統（Chemostat culture system）實(shí)現了技術(shù)突破。該體系通過(guò)穩定營(yíng)養供給、嚴格維持培養溫度、pH 值等環(huán)境因素，成功建立了細胞代謝與細胞周期高度同步化的細胞群體。酵母細胞與哺乳動(dòng)物在磷脂代謝通路上具有高度同源性，而酵母磷脂組分相對簡(jiǎn)單，僅包含百余種，主要源于相對單一的脂肪酸鏈組成及其化學(xué)鍵類(lèi)型。同時(shí)，酵母模型的同步化培養不僅消除了環(huán)境和異質(zhì)性干擾，還實(shí)現了近似單細胞水平的研究體系。在此基礎上，基于研究團隊開(kāi)發(fā)的高靈敏度的精準定量脂質(zhì)分析技術(shù)，團隊首次實(shí)現了對真核細胞內源性磷脂隨細胞周期的動(dòng)態(tài)變化的精準解析。
細胞“隱秘時(shí)鐘”，精準調控生命基石——磷脂代謝！
研究團隊在細胞分裂與代謝周期同步的系統中觀(guān)察到，不同磷脂分子的胞內含量呈現出精細的時(shí)間性波動(dòng)，揭示了其在時(shí)間維度上的系統性分隔。具體而言，作為細胞中膜系統最主要的磷脂類(lèi)型，PE 和 PC 表現出獨特的反相振蕩模式，且各自的振蕩特征不受脂肪酸鏈組成影響（圖1）。與之形成對比，磷脂PI和PS的豐度振蕩則呈現出顯著(zhù)的時(shí)間偏移，該偏移與其脂肪酸鏈的鏈長(cháng)度和不飽和度明顯相關(guān)（圖1）。這種在細胞代謝周期中表現出的分子特異性差異振蕩規律與膜物理性質(zhì)的動(dòng)態(tài)變化高度吻合，提示細胞可能通過(guò)準確調控脂質(zhì)代謝的時(shí)序性，在膜結構形成和重組過(guò)程中實(shí)現能量代謝的最優(yōu)化。
圖1. 磷脂振蕩周期曲線(xiàn)
進(jìn)一步的機制研究揭示，磷脂豐度的節律性波動(dòng)受到雙重調控：
其一，磷脂代謝相關(guān)基因的程序性表達調控是關(guān)鍵因素。研究團隊發(fā)現，PS-PE-PC 的合成代謝通路是維持磷脂周期性振蕩的核心機制。Henry調控環(huán)路通過(guò)響應磷脂酸（PA）豐度振蕩的變化，實(shí)現對該代謝通路基因表達的時(shí)間差異性調控，進(jìn)而維持磷脂合成的精確時(shí)序性。鑒于PA同時(shí)作為磷脂合成的前體和轉錄調控信號分子的雙重功能，Henry 調控環(huán)路與 PA 豐度振蕩之間的負反饋機制強調了 PA 在反映磷脂與甘油三酯（TAG）的平衡狀態(tài)以及維持磷脂內源性振蕩模式中的重要作用。
其二，借助創(chuàng )新性設計的同位素脂質(zhì)追蹤與反向追蹤技術(shù)，研究團隊證實(shí)磷脂 PE 與 PC 細胞含量的周期性振蕩依賴(lài)于 TAG 作為關(guān)鍵的脂質(zhì)存儲庫進(jìn)行生物合成轉化，而 PI 與 PS 則主要通過(guò)從頭合成途徑進(jìn)行。
圖2. 磷脂時(shí)序性模式圖
綜上所述，研究團隊利用真核單細胞酵母模型，首次捕捉到了磷脂合成的內源性節律，并提出該節律能夠整合環(huán)境信號，從而調控磷脂合成的時(shí)間進(jìn)程，最終優(yōu)化細胞的代謝效率。這一新型代謝節律的闡明，為深入理解細胞代謝與生物能量狀態(tài)、膜生物學(xué)、細胞器生物學(xué)以及細胞分裂生長(cháng)之間的相互關(guān)系提供了全新的研究視角。
浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院博士研究生楊森、王遠為論文共同第一作者，浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院研究員葉存奇為通訊作者。博士研究生黃思思、張潼、浙江大學(xué)生命科學(xué)研究院研究員蔣超、資深研究員徐平龍為該研究提供了重要支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-025-01885-5
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