溶瘤病毒（Oncolytic virus，OV）是一種很有前景的癌癥治療方法，其具有選擇性裂解腫瘤細胞以及調節腫瘤微環(huán)境（TME）的能力。但對于轉移性或復發(fā)性腫瘤，要想實(shí)現最佳治療，通常還需要額外進(jìn)行放療（RT）。
放療誘導的抗原釋放可增強溶瘤病毒觸發(fā)的免疫反應，溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染會(huì )阻止放療誘導的 DNA 損傷的修復，從而提高放療效果。近期針對工程化溶瘤病毒聯(lián)合放療的臨床研究已證實(shí)其安全性。然而，治療效果卻未達預期。主要的挑戰在于腫瘤部位的溶瘤病毒感染性不足，這導致了抗腫瘤免疫反應較弱。此外，瘤內注射給藥的溶瘤病毒僅限于易接觸的腫瘤，因此，轉移性腫瘤的治療面臨重大挑戰。
要解決這些局限性，就需要開(kāi)發(fā)出將溶瘤病毒與放療相結合的定制的合成遞送系統。
2025年4月14日，中國醫科大學(xué)附屬第一醫院劉福囝教授、國家納米科學(xué)中心聶廣軍研究員、程科滿(mǎn)副研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Tailoring an intravenously injectable oncolytic virus for augmenting radiotherapy 的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種基于溶瘤腺病毒的多功能修
飾的溶瘤病毒制劑——AD@PSSP，具有改善的遞送、感染性、免疫反應和放療效果。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)將多功能聚乙烯亞胺-硒-硒-聚乙二醇（PEI-Se-Se-PEG，簡(jiǎn)稱(chēng)PSSP）整合到溶瘤腺病毒（AD）表面，開(kāi)發(fā)了一種用于增強放療的定制溶瘤病毒——AD@PSSP，以改善溶瘤病毒的遞送、感染性、免疫反應和放療效果。
其中，PSSP 可增強溶瘤病毒通過(guò)靜脈注射給藥的效果，保護病毒免于被快速清除，延長(cháng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間，并在放療后實(shí)現向腫瘤部位的靶向遞送。硒-硒（Se-Se）鍵的設計旨在對低劑量放療后腫瘤內產(chǎn)生的活性氧（ROS）作出響應，促進(jìn)聚乙二醇（PEG）的脫落并恢復溶瘤病毒的感染能力。在放療后，聚乙烯亞胺（PEI）可通過(guò)靜電相互作用增強溶瘤病毒對腫瘤細胞的感染。
該研究進(jìn)一步發(fā)現，AD-PEI 能夠減弱 DNA 修復蛋白 CHEK1 和 CDK1 的表達，從而抑制腫瘤細胞對放療誘導的 DNA 損傷的修復。
此外，AD-PEI 還能夠捕獲放療誘導的腫瘤釋放的抗原，并將其遞送至淋巴結，顯著(zhù)增強抗原特異性免疫反應，并產(chǎn)生長(cháng)期免疫記憶，因此，其可作為一種原位腫瘤疫苗發(fā)揮作用。
進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗數據表明，AD@PSSP 能夠克服放療耐藥，靶向遠端轉移腫瘤，促進(jìn)長(cháng)期免疫，解決腫瘤的轉移和復發(fā)。
該研究的核心發(fā)現：
● AD@PSSP 能夠在腫瘤接受 2Gy 劑量輻射所產(chǎn)生的活性氧環(huán)境下釋放 AD-PEI；
● 釋放的 AD-PEI 可通過(guò) CHK1-CDK1 通路增強對放療的敏感性；
● AD-PEI 通過(guò)將抗原捕獲至淋巴結來(lái)增強放療后的免疫殺傷作用；
● 動(dòng)物實(shí)驗顯示，AD@PSSP 與放療聯(lián)合使用具有很強的臨床轉化價(jià)值。
AD@PSSP 中的成分已被證明對人體應用是安全的，AD@PSSP 的制備過(guò)程簡(jiǎn)單且高度可重復。這種可靜脈注射的定制溶瘤病毒可通過(guò)多種途徑增強放療效果。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00151-X
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