細胞死亡是一種重要的生物學(xué)過(guò)程，參與胚胎發(fā)育、組織穩態(tài)以及疾病的發(fā)生發(fā)展。盡管由 caspase 酶介導的程序性細胞死亡——細胞凋亡（apoptosis）已得到充分研究，但非凋亡性細胞死亡在癌癥研究中引起了越來(lái)越多的關(guān)注。
鐵死亡（ferroptosis）是一種鐵依賴(lài)的的氧化性細胞死亡形式，可靶向作用于抗凋亡的腫瘤細胞。這種不依賴(lài) caspase 酶的機制通常由抗氧化系統調節，尤其是 SLC7A11-GSH-GPX4 通路，其功能紊亂會(huì )導致細胞膜上脂質(zhì)過(guò)氧化物不受控制積累，從而引發(fā)細胞崩潰。理解并操控脂質(zhì)過(guò)氧化對于開(kāi)發(fā)有效的癌癥療法至關(guān)重要。
2025年4月14日，德克薩斯大學(xué)西南醫學(xué)中心唐道林、康睿等人在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Cytosolic cytochrome c represses ferroptosis 的研究論文。
該研究首次發(fā)現，細胞質(zhì)細胞色素 C（CYCS）能夠抑制鐵死亡，這挑戰了 CYCS 在細胞死亡中作為促凋亡因子的傳統認知。
細胞質(zhì)細胞色素 C（CYCS），由線(xiàn)粒體釋放，是啟動(dòng) caspase 酶依賴(lài)的細胞凋亡的觸發(fā)因素。線(xiàn)粒體膜通透性增強時(shí)，將 CYCS 釋放到胞質(zhì)，與 APAF1 和 caspase-9 形成凋亡小體，進(jìn)而激活下游凋亡通路。
在這項最新研究中，研究團隊揭示了 CYCS 的一個(gè)意想不到的新作用——抑制鐵死亡。研究團隊通過(guò)質(zhì)譜分析和定點(diǎn)突變揭示了一個(gè)由磷酸酶 INPP4A 和 CYCS 組成的細胞質(zhì)復合物——CYCS-INPP4A，其不同于線(xiàn)粒體凋亡過(guò)程中形成的 CYCS-APAF1-caspase-9 凋亡小體。CYCS 能夠提升 INPP4A 的酶活性，從而促進(jìn)磷脂酰肌醇-3-磷酸（PtdIns3P）的生成，防止磷脂過(guò)氧化和質(zhì)膜破裂，從而避免鐵死亡。
研究團隊進(jìn)一步篩選并鑒定出了一種小分子化合物——10A3，其可破壞 CYCS 與 INPP4A 之間的相互作用。在體外培養的腫瘤細胞中，10A3 能夠增強其鐵死亡敏感性，在免疫功能正常的小鼠胰腺癌模型中，10A3 與鐵死亡誘導劑 IKE 聯(lián)合使用，能夠顯著(zhù)抑制腫瘤進(jìn)展、延長(cháng)生存期，增強腫瘤特異性 CD8+T 細胞的免疫應答，展現出良好的抗腫瘤潛力。
該研究的核心發(fā)現：
● 細胞質(zhì) CYCS 促進(jìn)細胞凋亡并抑制鐵死亡；
● 細胞質(zhì) CYCS 與 INPP4A 相互作用以驅動(dòng)磷脂酰肌醇代謝；
● 化合物 10A3 可破壞 CYCS-INPP4A 相互作用并增強鐵死亡；
● 靶向 CYCS-INPP4A 復合物可增強體內腫瘤抑制作用。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究重新定義了我們對細胞質(zhì) CYCS 復合物的認識，這些復合物控制著(zhù)多種細胞死亡途徑（細胞凋亡、鐵死亡）。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00149-4
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