在原核生物中，DNA 以三種形式發(fā)生甲基化修飾：N6-甲基腺嘌呤（6mA）、N4-甲基胞嘧啶（4mC）以及 5-甲基胞嘧啶（5mC）。這些 DNA 甲基化修飾雖然比例相對較低，但發(fā)揮著(zhù)一系列關(guān)鍵作用，包括宿主基因組防御和轉錄調控。
在真核生物中，目前僅發(fā)現 5mC 在基因組上廣泛分布，6mA 在單細胞生物中有零星分布，而 4mC 是否存在仍是個(gè)謎。
2025年4月9日，奧地利科學(xué)技術(shù)研究所馮小琦團隊（James Walker、張靜懿、劉亞林、許淑娟為論文共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Extensive N4 Cytosine Methylation is Essential for Marchantia Sperm Function 的研究論文。
該研究首次證明了 4mC 在真核生物中的存在，并闡明了在精子成熟階段基因組中發(fā)生了廣泛的 4mC 修飾，這對于精子的發(fā)育與功能至關(guān)重要。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，真核生物地錢(qián)（Marchantia polymorpha）的精子發(fā)生過(guò)程涉及兩波大規模的 DNA 甲基化重編程。第一波，5mC 從轉座子擴展至整個(gè)基因組；第二波，4mC 特異性發(fā)生在基因區域（genic region），覆蓋超過(guò) 50% 的 CG 位點(diǎn)。
4mC 需要一種甲基轉移酶（MpDN4MT1a），該酶在精子發(fā)生后期特異性表達。敲除 MpDN4MT1a 基因會(huì )改變精子的轉錄組，導致精子游動(dòng)和生育缺陷，并損害受精后的發(fā)育。
這些研究結果揭示了真核生物中廣泛存在 4mC 修飾，鑒定出一個(gè)真核生物甲基轉移酶家族，并闡明了 4mC 在生殖發(fā)育中的生物學(xué)功能，從而擴展了真核生物 DNA 功能性修飾的范圍。
該研究的核心發(fā)現：
● 在地錢(qián)精子發(fā)生過(guò)程中會(huì )發(fā)生廣泛的 5mC 重編程；
● 在地錢(qián)的精子中，4mC 在 CG 位點(diǎn)上廣泛存在；
● 4mC 需要一種在精子發(fā)生晚期特異性表達的甲基轉移酶；
● 4mC 調控精子的 mRNA 含量、活力和生育能力。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次證實(shí)了 4mC 在真核生物中的存在，揭示了在地錢(qián)精子成熟過(guò)程中基因組范圍內編碼區的大規模 4mC 修飾，保障了精子的正常發(fā)育和正常功能，對精子命運的重要決定性，發(fā)現并鑒定了負責 4mC 修飾的真核 4mC 甲基轉移酶——MpDN4MT1a。
該研究拓展了我們對于真核生物表觀(guān)遺傳學(xué)的認知，發(fā)現了參與生殖發(fā)育過(guò)程至關(guān)重要的表觀(guān)遺傳學(xué)新修飾，開(kāi)創(chuàng )了 4mC 在真核生物中功能的研究新方向，拓展了表觀(guān)遺傳學(xué)領(lǐng)域的邊界。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00287-9
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