2025年4月8日，中國農業(yè)大學(xué)、丹麥奧胡斯大學(xué)、美國加州大學(xué)戴維斯分校及中國農業(yè)科學(xué)院等多家研究單位合作的 ChickenGTEx 項目在 Nature 子刊 Nature Genetics 發(fā)表，論文題為：Genetic regulation of gene expression across multiple tissues in chickens。
該研究通過(guò)整合來(lái)自 7015 個(gè)樣本的 bulk RNA-seq，127598 個(gè)單細胞 RNA-seq 和 2869 個(gè)全基因組重測序數據，基于 28 個(gè)組織構建了雞多組織遺傳調控圖譜，識別了數百萬(wàn)個(gè)影響轉錄和轉錄后過(guò)程的調控變異，強調了這些調控變異獨特的分子機制以及對于復雜性狀解析的重要作用，為雞以及鳥(niǎo)類(lèi)的基因功能和復雜性狀的解析提供了非常寶貴的數據資源。
雞是重要的蛋白質(zhì)來(lái)源，因其獨特的發(fā)育和生理特性，雞被作為基礎與應用研究中的經(jīng)典模式動(dòng)物，廣泛應用于馴化，發(fā)育生物學(xué)和免疫學(xué)研究中。近年來(lái)隨著(zhù)基因組測序以及全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的發(fā)展，已確定了許多與復雜表型相關(guān)的基因位點(diǎn)，這些基因變異大多位于非編碼區，對基因變異進(jìn)行系統地功能注釋對于了解這些性狀的調控機制至關(guān)重要。
在這項研究中，研究團隊系統地繪制了雞中五類(lèi)分子表型（PCG、lncRNA、外顯子表達、可變剪接和APA）的 molQTL 圖譜，發(fā)現 molQTL 信號多富集于 TSS 和轉錄終止位點(diǎn)附近。與其他物種類(lèi)似，雞的 molQTL 統計性能受組織樣本量影響，當樣本量接近 200 時(shí)，具有較大效應的 eQTL 更易被檢測到。為評估同一基因的不同分子表型是否共享調控變異，研究對任意兩類(lèi) molQTL 進(jìn)行了共定位分析。結果顯示，不同分子表型之間 lead variant 的連鎖不平衡程度較低，共定位概率也多為低至中等，提示不同類(lèi)型 molQTL 之間多數具有獨立的調控機制。
功能富集分析進(jìn)一步揭示了不同調控 DNA 序列中 molQTL 的不同富集。所有 molQTL 在錯義變體中都有顯著(zhù)的富集，表明一些調控變異可能會(huì )改變蛋白質(zhì)編碼序列。此外，molQTL 在啟動(dòng)子中富集程度最高，其次為增強子和 ATAC 島。研究還分析了大腦、肝臟、肌肉和脾臟等組織中 eQTL 在不同品種之間的共享模式。結果顯示，平均 81% 的 eQTL 在不同品種之間得到了復制。例如，rs314795649 的 T 等位基因在所有四個(gè)品種的肝臟中均顯著(zhù)上調 PRKCDBP 的表達。為了進(jìn)一步探討背景依賴(lài)性基因調控，研究還進(jìn)行了性別互作 eQTL（sb-eQTL）和轉錄因子 eQTL（TF-eQTL）分析。
為了證明 molQTL 在闡明雞復雜性狀的調控機制方面的潛力，研究人員系統地整合了 molQTL 與 GWAS 的結果。應用了四種方法，包括基于 fastENLOC 的共定位分析、基于摘要數據的孟德?tīng)栯S機化（SMR）、單組織 TWAS（sTWAS）和多組織 TWAS，以篩選每個(gè) GWAS loci 的優(yōu)先因果變異和基因。在惠陽(yáng)胡須雞-嶺南黃雞的深度雜交系（AIL）中，綜合 SMR 和 fastENLOC 的結果，579 個(gè) GWAS 基因座中有 222 個(gè)（38%）可以被至少一種 molQTL 解釋?zhuān)@一相對較低的共定位比例與人類(lèi)研究中的觀(guān)察結果一致。這種低重疊率可能反映了 ChickenGTEx 和GWAS 群體之間 LD 模式的差異，及 molQTL 和 GWAS 基因座發(fā)現的系統性差異。對于6-8周齡體增重（WG6.8），利用 sTWAS 鑒定到了 43 個(gè)候選功能基因，其中 KPNA3 在視網(wǎng)膜中的關(guān)聯(lián)最強，其次是垂體，同時(shí)發(fā)現在視網(wǎng)膜中 KPNA3 的 eQTL（rs314814283）共定位的后驗概率最高。KPNA3 編碼的核入蛋白亞基 α3 在視網(wǎng)膜感光細胞發(fā)育中至關(guān)重要，表明其在調節生長(cháng)發(fā)育表型中起到重要作用。
為了探討雞與哺乳動(dòng)物之間基因表達和遺傳調控的保守性，研究使用 FarmGTEx 和人類(lèi) GTEx 的數據進(jìn)行了比較分析，揭示了不同物種在表達基因數量、整體基因表達模式和組織特異性方面的某種程度的保守性。然而，雞和哺乳動(dòng)物之間同源基因的順式遺傳力和 eQTL 效應的相關(guān)性明顯低于哺乳動(dòng)物物種之間的相關(guān)性。利用這些保守模式，進(jìn)一步通過(guò) TWAS 探索了跨物種復雜性狀遺傳學(xué)的相似性。許多相關(guān)性重現了已知的生物學(xué)關(guān)系，例如雞的體重與豬的平均日增重顯著(zhù)相關(guān)。由于基因連鎖關(guān)系和 LD 模式在不同物種之間往往存在差異，跨物種的 meta-TWAS 分析提供了一種有前景的策略，可以識別共享的因果基因和潛在的分子機制。例如，在肌肉中進(jìn)行的雙物種 meta-TWAS 分析識別了一些與生長(cháng)相關(guān)的性狀，例如豬的背膘厚度和人類(lèi)的身高，這些分析有助于發(fā)現與雞體重相關(guān)的額外基因。
總的來(lái)說(shuō)，ChickenGTEx 項目提供了一個(gè)全面的資源，涵蓋了 28 種組織中五種轉錄標記的遺傳調控效應。這一資源深入揭示了遺傳變異在轉錄組中的調控模式及其對復雜表型的影響。ChickenGTEx 網(wǎng)站提供了免費訪(fǎng)問(wèn)所有數據的權限，并包括易于使用的可視化工具，方便用戶(hù)檢索結果（https://chicken.farmgtex.org/）。
加州大學(xué)戴維斯分校管代祿博士后，丹麥奧胡斯大學(xué)博士生白仲豪，中國農業(yè)大學(xué)博士生朱曉寧、仲從豪、朱迪，中國農業(yè)科學(xué)院侯婭麗研究員為共同第一作者，丹麥奧胡斯大學(xué)房靈昭博士，加州大學(xué)戴維斯分校周懷軍教授，中國農業(yè)大學(xué)楊寧教授、胡曉湘教授為論文共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（31961133003和32272862），國家重點(diǎn)研發(fā)計劃（2021YFD1300600和2022YFF1000204）等國內外多個(gè)項目的資助，中國農業(yè)大學(xué)模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施的“羲和”高性能計算平臺提供了運算支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41588-025-02155-9
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