細胞焦亡（Pyroptosis）是一種由細胞質(zhì)內病原體或內源性危險信號的檢測所觸發(fā)的程序性壞死類(lèi)型。發(fā)生細胞焦亡的細胞會(huì )呈現出腫脹、體積增大的形態(tài)，最終發(fā)生細胞裂解，將細胞質(zhì)內的成分（例如蛋白質(zhì)、代謝物和核酸）釋放到細胞外空間。這些分子可作為損傷相關(guān)分子模式（DAMP）發(fā)揮作用，當被鄰近細胞檢測到時(shí)會(huì )引發(fā)炎癥。
從機制上講，細胞焦亡是由 gasdermin 蛋白家族成員啟動(dòng)的，該蛋白家族成員十年前被確認為細胞死亡的孔道形成執行者。
哺乳動(dòng)物的 gasdermin 由一個(gè)細胞毒性 N 端結構域、一個(gè)靈活的連接區以及一個(gè)與 N 端結合并抑制其活性的 C 端調節結構域組成。連接區內的蛋白水解切割會(huì )釋放出 N 端結構域，使其能夠靶向各種細胞膜結構（包括核膜、線(xiàn)粒體膜和質(zhì)膜），在這些膜上形成大的跨膜孔。質(zhì)膜上的 gasdermin 孔破壞了電化學(xué)梯度，導致水分子流入和細胞腫脹。它們的形成還會(huì )激活膜蛋白損傷誘導神經(jīng)生長(cháng)抑制因子 1（NINJ1），該蛋白發(fā)生寡聚化，從而導致質(zhì)膜完全破裂并釋放出大量損傷相關(guān)分子模式（DAMP）。
自從被發(fā)現是打孔蛋白以來(lái)，gasdermin 蛋白不僅在宿主防御中，而且在各種病理條件下都與細胞焦亡相關(guān)聯(lián)。
這篇綜述論文探討了細胞焦亡的歷史、近期有關(guān) gasdermin 激活的新見(jiàn)解、孔形成對細胞產(chǎn)生的影響，以及細胞焦亡的生理作用。
2025年4月2日，瑞士洛桑大學(xué) Petr Broz 教授在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Pyroptosis: molecular mechanisms and roles in disease 的綜述論文。
細胞死亡是多細胞生物發(fā)育、組織穩態(tài)維持以及免疫和宿主防御所必需的一個(gè)重要過(guò)程。程序性細胞死亡（PCD）的重要性體現在這樣一個(gè)事實(shí)：在調節細胞死亡誘導的信號通路存在缺陷的動(dòng)物中，胚胎發(fā)育期間會(huì )死亡，出現發(fā)育缺陷，或者更容易受到感染。
細胞死亡最初被分為兩種形式：一種是主動(dòng)執行或受調控的細胞死亡形式，稱(chēng)為細胞凋亡（Apoptosis）；另一種是由外部因素（如細胞損傷或毒素）引起的被動(dòng)、不受調控的細胞破裂，稱(chēng)為細胞壞死（Necrosis）。
細胞凋亡是由特定的信號級聯(lián)反應啟動(dòng)的，這些級聯(lián)反應調節凋亡性半胱天冬酶（一種執行細胞死亡的蛋白酶家族）的激活，因此被歸類(lèi)為序性細胞死亡。細胞凋亡能保持細胞質(zhì)膜的完整性，因此通常被認為在免疫學(xué)上是無(wú)反應的，而細胞壞死期間細胞質(zhì)膜破裂會(huì )釋放細胞質(zhì)因子，這些因子作為所謂的“危險信號”或“損傷相關(guān)分子模式（DAMP）”，即當被鄰近細胞檢測到時(shí)會(huì )引發(fā)組織炎癥的分子。
過(guò)去二十年的研究模糊了程序性細胞死亡和細胞壞死之間的區別，因為已發(fā)現了幾種其他細胞死亡方式，它們都導致一種程序性或受調控的壞死形式。在這些細胞死亡方式中，研究得最為透徹的是細胞焦亡（Pyroptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）和鐵死亡（Ferroptosis）。
在這篇綜述中，Petr Broz 教授重點(diǎn)關(guān)注細胞焦亡，這種細胞死亡形式于 1990 年代末首次被報道，是宿主對病原體感染免疫反應的一部分。細胞焦亡主要與炎性小體復合物的激活有關(guān)，炎性小體復合物是由模式識別受體（PRR）在檢測到病原體來(lái)源或內源性危險信號時(shí)組裝而成的先天免疫信號平臺。
然而，自從發(fā)現了 gasdermin 這一類(lèi)能引發(fā)細胞焦亡的成孔蛋白家族以來(lái)，人們認識到細胞焦亡也可由許多其他獨立于炎性小體激活的信號通路所誘導。這推動(dòng)了細胞焦亡研究的迅速擴展，揭示了這種細胞死亡形式在免疫、發(fā)育和癌癥方面的重要作用。
在這篇綜述中，Petr Broz 教授總結了細胞層面誘導細胞焦亡的機制及其在疾病中的作用，特別關(guān)注了近期有關(guān)調控 gasdermin 激活以及細胞死亡誘導的分子機制的新見(jiàn)解。
細胞焦亡研究史上的關(guān)鍵事件
炎性小體激活的細胞焦亡過(guò)程中的事件序列
哺乳動(dòng)物gasdermin的激活
GSDMD 或 NINJ1 水平上抑制細胞焦亡
自從細胞焦亡被發(fā)現以來(lái)，在理解誘導這種細胞死亡形式的分子機制及其在健康和疾病中的作用方面取得了重大進(jìn)展。gasdermin 作為細胞焦亡執行者的開(kāi)創(chuàng )性發(fā)現改變了這一領(lǐng)域，使人們得以了解細胞如何發(fā)生焦亡，并為探索 gasdermin 和細胞焦亡在各種疾病中的重要性提供了遺傳學(xué)研究的可能。這些研究表明，焦亡性細胞死亡是一種生理上重要的過(guò)程，對于宿主抵御多種病原體至關(guān)重要。然而，也已清楚的是，當細胞焦亡不受控制地發(fā)生時(shí)（例如在炎性小體病中）會(huì )對宿主造成極大的危害，這凸顯了制定調控細胞焦亡誘導策略的必要性。
為解決這一問(wèn)題，需要進(jìn)一步研究來(lái)探究細胞如何控制 gasdermin 的激活，尤其是通過(guò)翻譯后修飾和其他調控 gasdermin 與膜相互作用及孔隙形成的機制。了解這些過(guò)程可能會(huì )揭示出阻止細胞焦亡的新策略。此外，研究應側重于開(kāi)發(fā)抑制劑或拮抗性抗體。這些已顯示出前景，例如抗 GSDMD 納米抗體能夠減少細胞中的細胞焦亡，抗 NINJ1 抗體能夠減輕肝損傷模型中的炎癥。在已證實(shí) gasdermin 參與其中的疾病模型中進(jìn)一步驗證這些方法至關(guān)重要。鑒于 gasdermin 在炎癥和細胞死亡中發(fā)揮的多方面作用，開(kāi)發(fā)新的方法來(lái)調節其活性無(wú)疑將在未來(lái)幾年內成為研究的活躍領(lǐng)域。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01107-6
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