在生命科學(xué)領(lǐng)域，生物節律現象猶如一部精密編排的交響樂(lè )譜，指揮著(zhù)從單細胞生物到高等哺乳動(dòng)物的生命活動(dòng)。這種與生俱來(lái)的時(shí)間編碼機制不僅調控睡眠-覺(jué)醒周期等顯性生理現象，更通過(guò)生物節律性釋放機制精密操縱激素分泌、代謝調控和基因表達等生命核心過(guò)程。
2025年4月3日，浙江大學(xué)藥學(xué)院、金華研究院和先進(jìn)藥物遞釋系統全國重點(diǎn)實(shí)驗室顧臻教授、張雨琪研究員團隊聯(lián)合浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬兒童醫院傅君芬主任醫師團隊（韓金鵬博士為論文第一作者），在 Nature Materials 期刊發(fā)表了題為：Biorhythm-mimicking growth hormone patch 的研究論文。
研究團隊受到生長(cháng)激素夜間連續脈沖分泌行為的啟發(fā)，發(fā)明了一種模擬生物節律的智能生長(cháng)激素控釋透皮貼——（Biorhythm-inspired growth hormone transdermal patch，BRIGHT貼片），通過(guò)微針多模塊整合技術(shù)實(shí)現“快速釋放+延時(shí)釋放”的三階段脈沖給藥模式，在健康大鼠和生長(cháng)基因敲除小鼠模型中均展現出顯著(zhù)的促生長(cháng)效果。
生長(cháng)激素是人體促進(jìn)骨骼生長(cháng)、調節代謝的關(guān)鍵激素，其分泌具有顯著(zhù)的晝夜節律性，夜間主要呈現三次脈沖式釋放，尤其在青春期對兒童身高增長(cháng)至關(guān)重要。然而，臨床上重組人生長(cháng)激素的治療仍依賴(lài)每日皮下注射，主要存在兩大痛點(diǎn)：
1）依從性差：長(cháng)期注射給患者（尤其是兒童）帶來(lái)疼痛和心理負擔，易導致治療中斷；
2）療效受限：傳統注射無(wú)法模擬激素自然分泌節律，致使激素濃度波動(dòng)與生理節律錯位，影響治療效果。
現有緩釋技術(shù)雖減少給藥頻率，卻難以實(shí)現數小時(shí)內多階段脈沖釋放，無(wú)法精準匹配夜間分泌高峰。因此，開(kāi)發(fā)一種節律同步且方便使用的新型給藥系統，有著(zhù)較為廣闊的臨床需求。
為模擬激素夜間第一個(gè)分泌高峰，受泡騰片設計原理啟發(fā)，研究團隊將泡騰劑成分（檸檬酸與碳酸氫鈉）引入高分子交聯(lián)微針結構中，構筑“即時(shí)釋放”模塊，通過(guò)其與組織液迅速反應產(chǎn)生二氧化碳，形成多孔結構，以加速激素從微針中突釋。
為模擬激素夜間第二個(gè)和第三個(gè)分泌高峰，受口服延遲藥片設計原理啟發(fā)，研究團隊采用核殼微針結構構筑“延時(shí)釋放”模塊。具體地，將可延時(shí)溶脹的藥用輔料羥丙基甲基纖維素（HPMC）引入高分子交聯(lián)微針結構中，作為核殼微針的核心結構；將藥用輔料乙基纖維素干燥制備水不溶性的微針外殼結構，引入聚乙二醇作為致孔劑，允許微針外殼在組織液內通過(guò)緩慢地致孔劑溶解，形成孔道，以允許組織液浸入微針核心。通過(guò)改變微針內核的 HPMC 濃度，可精準調控其溶脹速率，實(shí)現預期時(shí)間點(diǎn)的外殼延遲破裂和激素釋放。采用紫外光固化技術(shù)將三個(gè)不同的微針模塊集成于硬幣大小的貼片中，以確保微針結構穩定與多階段脈沖釋放。
圖1. 模擬生物節律智能生長(cháng)激素透皮貼設計示意圖。a，人生長(cháng)激素夜間分泌主要呈現三次連續脈沖釋放行為。b，透皮貼通過(guò)微針多模塊整合技術(shù)實(shí)現“快速釋放+延時(shí)釋放”的三階段脈沖給藥模式。
BRIGHT 貼片在健康大鼠模型中展現出優(yōu)異的生長(cháng)促進(jìn)效果，與每日皮下注射組相比，在 60 天的檢測周期內，其平均身長(cháng)增加了 10.1 毫米，脛骨和股骨長(cháng)度亦有顯著(zhù)增加，但體重未引起異常增加，表明生物節律模擬釋放方式對刺激生長(cháng)的積極作用（圖2a,b）。進(jìn)一步，與商用長(cháng)效生長(cháng)激素制劑相比，BRIGHT 貼片組大鼠同樣展現出了優(yōu)異的促生長(cháng)效果。當擾亂 BRIGHT 貼片組大鼠晝夜節律后，其生長(cháng)促進(jìn)效果被顯著(zhù)抑制，驗證了晝夜節律對生物節律模擬釋放行為的重要作用。BRIGHT 貼片在生長(cháng)基因敲除小鼠模型中同樣展現出優(yōu)異的促生長(cháng)效果，其生長(cháng)水平接近同齡正常小鼠，骨生長(cháng)質(zhì)量得到顯著(zhù)改善，骨小梁厚度、數量等接近正常小鼠水平（圖2c-e）。
圖2. 模擬生物節律智能生長(cháng)激素透皮貼生長(cháng)促進(jìn)效果研究。a,b，透皮貼在正常大鼠模型中的生長(cháng)促進(jìn)效果研究。S.C.為皮下注射，EF-MN為“即時(shí)釋放”微針貼片。c,d，透皮貼在基因敲除小鼠模型中的生長(cháng)促進(jìn)效果研究。e，透皮貼治療后基因敲除小鼠的脛骨骨小梁Goldner染色圖像。Normal為同齡正常小鼠組。
生物安全評估結果顯示，BRIGHT 貼片使用后皮膚殘留成分極少，且所用輔料均為藥用級，生物相容性良好，具備長(cháng)期安全使用的潛力。未來(lái)，這一仿生藥物控釋技術(shù)可拓展至其他節律依賴(lài)性藥物遞送，促進(jìn)精準醫療延伸至“節律時(shí)代”。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02188-9
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