骨骼肌的收縮能力讓我們的身體能夠活動(dòng)——從行走、跳躍到呼吸和眨眼。所有骨骼肌的收縮都起源于運動(dòng)神經(jīng)元與肌肉纖維之間的連接處。神經(jīng)元在這里釋放一種名為乙酰膽堿（ACh）的遞質(zhì)。這些分子與肌肉細胞上的乙酰膽堿受體（AChR）結合，觸發(fā)離子內流，進(jìn)而導致肌肉收縮。
2024年7月31日，加州大學(xué)圣地亞哥分校 Ryan Hibbs 團隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表論文【1】，首次解析了乙酰膽堿受體（AChR）的 3D 結構圖像，揭示了肌肉發(fā)育過(guò)程中 AChR 的結構轉變，為治療肌肉相關(guān)疾病奠定了基礎。
2025年4月8日，加州大學(xué)圣地亞哥分校 Ryan Hibbs 教授團隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures 的研究論文【2】。
該研究確定了成年人肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結合來(lái)自重癥肌無(wú)力（MG）患者的單克隆抗體的七種不同高分辨率結構，繪制出了 AChR 的免疫學(xué)表位圖，揭示了重癥肌無(wú)力患者體內抗體的表位多樣性和不同的致病機制——包括受體阻斷、受體內吞以及補體激活。
該研究利用來(lái)自六位重癥肌無(wú)力（MG）患者的自身單克隆抗體，解析了這些自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結合的高分辨率結構，進(jìn)而繪制了AChR 的免疫學(xué)表位圖，揭示了重癥肌無(wú)力患者體內抗體表位多樣性和不同的致病機制——受體阻斷、受體內吞和補體激活。
這些發(fā)現為重癥肌無(wú)力的免疫學(xué)發(fā)病機制提供了關(guān)鍵見(jiàn)解，讓我們首次得以直觀(guān)地看到單個(gè)重癥肌無(wú)力患者的自身抗體是如何與乙酰膽堿受體（AChR）結合并干擾其功能的，這些見(jiàn)解為設計能夠精準針對每位患者致病機制的治療方法開(kāi)辟了新途徑。
患有自身免疫疾病重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）的人會(huì )出現肌肉無(wú)力的癥狀，這種癥會(huì )影響我們用于眨眼、微笑甚至移動(dòng)身體的任何肌肉。這種疾病是由于患者免疫系統錯誤地產(chǎn)生了攻擊 AChR 的自身抗體，導致神經(jīng)-肌肉之間的信息傳遞錯誤，從而導致肌肉無(wú)力?，F有的藥物通過(guò)提高乙酰膽堿水平和抑制免疫系
統來(lái)發(fā)揮治療效果，然而，患者對治療的反應差異很大，因此，研究人員認為，重癥肌無(wú)力可能在不同人群具有不同的潛在機制。
在這項研究中，研究團隊使用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，以高分辨率探究了人體肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的結構細節，他們分析了六位重癥肌無(wú)力患者的自身抗體，結果顯示，這些抗體能夠以多種方式破壞受體的正常功能。
在健康人體中，乙酰膽堿（ACh）與其在骨骼肌細胞上的受體（AChR）結合，從而引發(fā)支撐日?；顒?dòng)的肌肉收縮。而在重癥肌無(wú)力患者中，自身抗體與 AChR 結合，通過(guò)多種途徑導致肌肉無(wú)力。
研究團隊發(fā)現，某些自身抗體阻斷了正常的乙酰膽堿（ACh）結合過(guò)程，而其他自身抗體則激活了免疫系統的補體途徑，導致受體被破壞。重要的是，所有自身抗體都直接破壞了乙酰膽堿受體（AChR）作為離子通道的功能。這些發(fā)現挑戰了此前關(guān)于重癥肌無(wú)力患者自身抗體如何破壞 AChR 活性的觀(guān)點(diǎn)。
來(lái)自六位重癥肌無(wú)力患者的自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的不同區域結合，通過(guò)多種機制破壞其功能，從而引發(fā)肌無(wú)力。
論文通訊作者 Ryan Hibbs 教授表示，通過(guò)繪制自身抗體在乙酰膽堿受體（AChR）上的結合位點(diǎn)，我們揭示了自身抗體在重癥肌無(wú)力發(fā)病機制中的作用具有出人意料的多樣性。這一認識有助于解釋為何一些重癥肌無(wú)力患者對當前的治療的反應不同，并為開(kāi)發(fā)更具個(gè)性化的療法奠定了基礎。未來(lái)治療重癥肌無(wú)力的方法可能會(huì )針對特定的抗體相互作用，而非依賴(lài)于更普遍的免疫抑制療法。
他還表示，這項研究不僅加深了我們對重癥肌無(wú)力的認識，還為其他自身免疫疾病提供了新見(jiàn)解，在這些疾病中，自身抗體攻擊離子通道，這為更精準有效的治療策略帶來(lái)了希望。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07774-6
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00277-6
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