作為免疫系統的重要組成，巨噬細胞廣泛分布于不同組織器官，在胚胎發(fā)育、器官形成、穩態(tài)維持和疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。巨噬細胞亞群多樣，功能復雜。其中，小膠質(zhì)細胞（microglia）作為巨噬細胞家族中的特殊成員，廣泛參與中樞免疫監視與炎癥反應、神經(jīng)發(fā)育及其退行性疾病等生理病理過(guò)程。自 1919 年被發(fā)現至今的一百多年里，小膠質(zhì)細胞一直被認為是中樞神經(jīng)系統（CNS）所特有的巨噬細胞亞群。

然而，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所李漢杰團隊于 2023 年在 Cell 期刊上發(fā)表的論文打破了上述傳統認知：發(fā)現人體胚胎的多個(gè)外周組織（如皮膚、心臟和睪丸）中存在大量“小膠質(zhì)細胞”（Cell：李漢杰團隊繪制人類(lèi)免疫系統發(fā)育時(shí)空圖譜，發(fā)現兩種新型巨噬細胞并揭示其功能）?？紤]到小膠質(zhì)細胞對中樞神經(jīng)系統神經(jīng)發(fā)育的重要意義，該團隊進(jìn)而大膽猜想——人體外周神經(jīng)系統（PNS）中或許也存在小膠質(zhì)細胞。

2025年4月7日，李漢杰團隊聯(lián)合南京醫科大學(xué)陳蕓教授，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：Peripheral nervous system microglia-like cells regulate neuronal soma size throughout evolution 的研究論文，證實(shí)了上述猜想。

該研究發(fā)現了一群駐留在外周神經(jīng)系統的巨噬細胞新類(lèi)群，該類(lèi)群與中樞神經(jīng)系統小膠質(zhì)細胞（CNS microglia）具有相同的轉錄組、表觀(guān)組，蛋白表達，發(fā)育起源以及功能。因此，團隊將這一新發(fā)現的細胞類(lèi)群稱(chēng)為外周神經(jīng)系統小膠質(zhì)細胞（PNS microglia）。團隊進(jìn)一步發(fā)現，PNS microglia 直接包裹外周神經(jīng)元胞體，可調節胞體增大和軸突生長(cháng)，對外周神經(jīng)元的成熟和功能至關(guān)重要。通過(guò)對 24 種脊椎動(dòng)物進(jìn)行的演化分析發(fā)現，PNS microglia 在進(jìn)化上非常古老，至少在硬骨魚(yú)類(lèi)的共同祖先已經(jīng)存在。與 CNS microglia 不同的是，這群細胞僅在體型及外周神經(jīng)元相對較大的脊椎動(dòng)物中有保留，這也與它們支撐神經(jīng)元胞體增大的功能一致。而在小體型物種（如小鼠、大鼠）中該群細胞變少或者消失。這一發(fā)現也合理地解釋了為何在過(guò)去長(cháng)達一百多年的時(shí)間里，這種在神經(jīng)發(fā)育和免疫調節中都具有重要意義的細胞類(lèi)型始終未被發(fā)現——生物學(xué)界長(cháng)期依賴(lài)小鼠作為主要的模式生物。

該研究挑戰了百年來(lái)關(guān)于外周神經(jīng)系統中不存在小膠質(zhì)細胞的傳統觀(guān)點(diǎn)，同時(shí)揭示了一群與物種體型大小有關(guān)的新型免疫細胞及其功能。這些全新的發(fā)現，不僅極大地拓展了人們對小膠質(zhì)細胞分布和功能的認知邊界，更為探索外周神經(jīng)系統發(fā)育及其相關(guān)疾病開(kāi)辟了全新的視角，提供了潛在的研究靶點(diǎn)，有望在未來(lái)推動(dòng)相關(guān)領(lǐng)域的研究取得重大突破。

圖1. PNS microglia的發(fā)現，發(fā)育，功能及演化

外周神經(jīng)系統小膠質(zhì)細胞（PNS microglia）的發(fā)現

為驗證“外周神經(jīng)系統也存在小膠質(zhì)細胞”的猜想，研究團隊對人、食蟹猴、小鼠、大鼠和豬的中樞神經(jīng)系統和外周神經(jīng)系統（背根神經(jīng)節、交感神經(jīng)節）中的免疫細胞進(jìn)行了無(wú)偏差單細胞轉錄組測序?？缥锓N整合分析顯示，在人、食蟹猴和豬的外周神經(jīng)節中存在一群與 CNS microglia 轉錄組相同的細胞類(lèi)群，因此被命名為 PNS microglia。隨后研究人員通過(guò)表觀(guān)組學(xué)和細胞譜系分析手段，進(jìn)一步證實(shí)了 PNS microglia 的表觀(guān)組與 CNS microglia 相似，而且二者在發(fā)育上都起源于卵黃囊來(lái)源的巨噬細胞前體。以上結果從轉錄組、表觀(guān)組、蛋白表達和發(fā)育起源上充分證明了外周神經(jīng)系統存在小膠質(zhì)細胞。值得特別關(guān)注的是，在小鼠和大鼠體內并未檢測到 PNS microglia 的存在，這很可能就是此前這一重要細胞群體一直未被發(fā)現的關(guān)鍵原因。

圖2. PNS 和CNS microglia 具有相同的轉錄組、表觀(guān)組及發(fā)育路徑

PNS microglia 直接包裹外周神經(jīng)元胞體

在經(jīng)典教科書(shū)中，外周神經(jīng)元胞體被衛星膠質(zhì)細胞（Satellite glial cells）形成的包膜所包裹，形成了神經(jīng)元-衛星膠質(zhì)細胞二元結構。然而，研究團隊在對 PNS microglia 進(jìn)行空間定位分析時(shí)，發(fā)現其主要位于衛星膠質(zhì)細胞形成的包膜內部，直接接觸并包裹外周神經(jīng)元胞體，形成了神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞-衛星膠質(zhì)細胞的三元結構，修正了教科書(shū)中的二元結構模型。

圖3. PNS microglia直接包裹外周神經(jīng)元胞體

PNS microglia 是外周神經(jīng)元胞體變大、軸突生長(cháng)、功能成熟所需

為了探究 PNS microglia 的生理功能，研究團隊利用人和豬的胚胎樣本對神經(jīng)元-小膠質(zhì)細胞-衛星膠質(zhì)細胞三元結構的形成過(guò)程進(jìn)行了深入研究。研究團隊觀(guān)察到優(yōu)先被 PNS microglia 包裹的神經(jīng)元相比于尚未被包裹的神經(jīng)元有更大的胞體，因此猜測 PNS microglia 可能是胞體增大及神經(jīng)元發(fā)育所需要的。

為了驗證這種可能性，研究團隊建立了體內外實(shí)驗體系，對 PNS microglia 進(jìn)行了藥物清除，觀(guān)察到了神經(jīng)元胞體生長(cháng)受阻，表皮神經(jīng)纖維末梢數量減少，以及機械感知敏感性下降等現象。上述結果揭示了 PNS microglia 在調控外周神經(jīng)元胞體增大、軸突生長(cháng)與功能成熟過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

圖4. PNS microglia是外周神經(jīng)元胞體變大、軸突生長(cháng)、功能成熟所需

PNS microglia 在進(jìn)化上古老且與物種體型/神經(jīng)元胞體大小正相關(guān)

與上述 PNS microglia 調控外周神經(jīng)元胞體大小的功能相印證的是，人、食蟹猴和豬的外周神經(jīng)元胞體要明顯大于小鼠和大鼠，并且前者體型也明顯大于后者。通常來(lái)說(shuō)，物種體型越大，外周神經(jīng)元胞體越大。因此，研究團隊推測 PNS microglia 的存在可能與物種體型大?。ɑ蛘呱窠?jīng)元胞體大?。┯嘘P(guān)?；谠撏茰y，研究團隊隨后對 24 種脊椎動(dòng)物的背根神經(jīng)節進(jìn)行了分析，囊括了魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)、爬行類(lèi)和哺乳類(lèi)。在魚(yú)類(lèi)、兩棲類(lèi)和爬行類(lèi)的背根神經(jīng)節中都觀(guān)察到了 PNS microglia，揭示了這群細胞的古老起源。進(jìn)一步的系統演化分析顯示，PNS microglia 的數量與物種體型大小以及外周神經(jīng)元胞體大小在考慮系統發(fā)育相關(guān)性后仍存在十分顯著(zhù)的正相關(guān)，即體型越大的物種，其外周神經(jīng)元胞體越大，并且存在較多的 PNS microglia，而體型越小的物種，胞體越小，PNS microglia 越罕見(jiàn)或不存在。上述演化模式，不僅驗證了研究團隊的推測，也從側面證明了 PNS microglia 具有調控神經(jīng)元胞體生長(cháng)的功能。從進(jìn)化選擇角度來(lái)說(shuō)，PNS microglia 在大體型物種中經(jīng)歷了更大的選擇壓力從而被保留下來(lái)，導致其成為一類(lèi)與脊椎動(dòng)物體型大小相關(guān)的免疫細胞。

圖5. PNS microglia在進(jìn)化上古老且與物種體型/神經(jīng)元胞體大小正相關(guān)

綜上，通過(guò)對 24 種脊椎動(dòng)物的系統發(fā)育分析，并結合單細胞轉錄組、表觀(guān)遺傳學(xué)、特征蛋白表達及發(fā)育起源等多維度研究，該研究首次在外周神經(jīng)系統中發(fā)現一群與物種體型大小相關(guān)并且包裹神經(jīng)元胞體的 PNS microglia。進(jìn)一步的功能研究揭示了 PNS microglia 在外周神經(jīng)元胞體增大、軸突生長(cháng)和功能成熟過(guò)程中的重要作用。

這些發(fā)現不僅提出了新的免疫-神經(jīng)互作模式，也拓展了我們對小膠質(zhì)細胞分布和功能的理解。PNS microglia 的發(fā)現不僅打破了百年來(lái)的固有認知，也有望為外周神經(jīng)系統的發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展研究提供新的視角。

圖6. 外周小膠質(zhì)細胞的發(fā)育、功能及演化

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院吳志生、王毅恒、陳巍魏、孫華及深圳市寶安區婦幼保健院陳曉燕博士為論文共同第一作者，李漢杰研究員、陳蕓教授為論文共同通訊作者，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院為該論文第一單位。感謝國家自然科學(xué)基金、深圳市醫學(xué)科學(xué)院專(zhuān)項基金等的支持。本文特別致謝深圳合成生物研究重大科技基礎設施、深圳腦解析與腦模擬重大科技基礎設施、中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所的模式動(dòng)物表型與遺傳研究國家重大科技基礎設施（靈長(cháng)類(lèi)設施）、國家非人靈長(cháng)類(lèi)實(shí)驗動(dòng)物資源庫,復旦大學(xué)智能計算平臺CFFF和醫學(xué)科研數據中心。

課題組簡(jiǎn)介：

李漢杰，國家級人才，重點(diǎn)研發(fā)計劃首席科學(xué)家，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員。課題組采用“數據和假說(shuō)雙驅動(dòng)”的研究范式，利用計算生物學(xué)，分子細胞生物學(xué)，臨床樣本和動(dòng)物模型，深入探究人體免疫細胞在生理及病理狀態(tài)下的發(fā)育分化與功能。以通訊或第一作者（含共同）發(fā)表多篇高水平論文，包括 Cell 3篇（2025、2023、2019）、Cell Research（2020、2012）、Cell Reports Medicine (2024)、Cellular and Molecular Immunology、Cell Discovery、Cell Reports 等期刊，總引用超 4600 次。成果入選 2023 年國內十大科技新聞（科技日報），2023 年深圳市科技創(chuàng )新十件大事（深圳特區報）。曾榮獲國家級青年人才項目、歐盟“瑪麗-居里獎學(xué)金”、德國“洪堡學(xué)者”。作為首席科學(xué)家，主持科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃“發(fā)育編程及其代謝調節”重點(diǎn)專(zhuān)項。實(shí)驗室長(cháng)期招收計算生物學(xué)、分子細胞生物學(xué)、免疫學(xué)、基礎醫學(xué)研究員/研究生/博士后，歡迎有志之士前來(lái)咨詢(xún)并加入我們的研究團隊。

特別聲明：本次研究的所有轉錄組測序數據都已經(jīng)按照科技部《人類(lèi)遺傳資源管理條例》的相關(guān)要求報備（備案號：2024BAT01239）。所有數據的獲取需嚴格參照科技部有關(guān)規定執行。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.02.007