還是Cabaletta Bio，還是自免CAR-T CABA-201，還是神經(jīng)毒性。
本周一，Cabaletta Bio發(fā)布了2024年全年收益報告，再次披露了其主要核心管線(xiàn)CABA-201在臨床中發(fā)生了一起3級免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 （ICANS）的劑量限制性毒性。
這是繼2024年8月報告4級ICANS后，CABA-201發(fā)生的又一起嚴重神經(jīng)毒性事件。
神經(jīng)毒性頻發(fā)的自免CAR-T
CABA-201（resecabtagene autoleucel，Rese-cel）是一款全人源CD19 CAR-T細胞，其使用4-1BB作為共刺激結構域，增強其持久性，以便在一次性輸注后耗竭CD19陽(yáng)性B細胞重置免疫系統，為B細胞驅動(dòng)的自免疾病患者提供長(cháng)期緩解。
Cabaletta公司正在推進(jìn)4項CABA-201的1/2期臨床研究，包括系統性紅斑狼瘡（SLE）、肌炎、系統性硬化癥和全身性重癥肌無(wú)力等適應癥。此外，Cabaletta公司還將尋常型天皰瘡（PV）納入CABA-201的研究范圍，正在進(jìn)行一項1期研究。
CABA-201先后經(jīng)歷了2次嚴重神經(jīng)毒性：
此前一次是，在針對SLE的1/2期試驗RESET-SLE研究中，一名難治性狼瘡性腎炎 （LN） 患者報告的4級免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征 （ICANS）。
延伸閱讀：搞出4級神經(jīng)毒性，股價(jià)大跌34%
最近報告的是，在針對系統性硬化癥（SSc）的1/2期試驗RESET-SSc中，一名患者在接受CABA-201輸注前3天報告發(fā)熱(按照方案要求，對于任何在CABA-201輸注前兩周出現發(fā)熱或感染的患者，研究者應該及時(shí)與試驗的醫療監督員討論輸注的適當性和時(shí)間)，在為患者進(jìn)行CABA-201輸注之前，研究者并未通知Cabaletta醫療監控。Cabaletta公司將其描述為“嚴重的方案偏差”。
CABA-201輸注后第9天，患者在短暫意識模糊期間經(jīng)歷了3級ICANS的劑量限制性毒性。沒(méi)有與ICANS事件相關(guān)的腦水腫、癲癇發(fā)作或運動(dòng)功能障礙，患者在整個(gè)過(guò)程中都是可喚醒的。ICANS在地塞米松治療后迅速消退，患者出院無(wú)進(jìn)一步癥狀。
經(jīng)過(guò)數據審查，獨立數據監測委員會(huì )建議以目前的劑量進(jìn)行試驗，不延誤，并批準Cabaletta的建議，要求研究人員以書(shū)面形式向公司肯定確認患者在注射CABA-201前兩周內沒(méi)有發(fā)燒或感染的證據。
影響似乎不大
盡管因為CABA-201再一次報告了3級的ICANS，導致該公司股價(jià)于消息發(fā)布當日下跌10%，且在后續幾日呈持續下跌趨勢。
但分析師對此并不擔心。
William Blair的分析師表示，雖然有關(guān)ICANS病例的消息令人失望，但這也凸顯了自免疾病患者的圍輸液期管理對于最大限度降低嚴重安全事件的可能性至關(guān)重要。
一份分析師的報告表示，如果該患者的發(fā)燒報告符合方案，進(jìn)行全面檢查，并確認輸液應該推遲至炎癥標志物恢復正常，我們認為這一事件是可以預防的。
同時(shí)基于獨立數據監測委員會(huì )對于此事件的決定，并未延遲試驗，而是支持繼續研究。
使得CABA-201再發(fā)神經(jīng)毒性這一不良信號，并未給CABA-201試驗帶來(lái)更多波折。
總而言之，基于CABA-201在多種適應癥上顯示出的早期療效，以及所有患者都停用了免疫抑制劑，部分患者處于或趨向無(wú)藥物疾病緩解狀態(tài)。CABA-201還是被看好具有較為可觀(guān)的前景潛力。
延伸閱讀：CAR-T的自免臨床進(jìn)展
參考資料：
1.https://www.cabalettabio.com/news-media/press-releases/detail/127/cabaletta-bio-reports-fourth-quarter-and-full-year-2024
2.https://www.fiercebiotech.com/biotech/patient-suffers-side-effect-cabaletta-autoimmune-car-t-trial-analysts-unphased
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