基石藥業(yè)在A(yíng)ACR攢了數個(gè)大招。

       過(guò)去市場(chǎng)對于公司的印象停留在上一個(gè)引進(jìn)產(chǎn)品的時(shí)代，其實(shí)早在2021年公司已經(jīng)投入新型藥物的自主研發(fā)，而這次AACR大會(huì )上，基石藥業(yè)終于把自家的“導 彈武器庫”向大家展示出來(lái)，新型抗體領(lǐng)域包括PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009 、EGFR/HER3雙抗CS2011，新型ADC領(lǐng)域則包括基于公司自有ADC平臺開(kāi)發(fā)出的SSTR2 ADC CS5005、ITGB4 ADC CS5006和EGFR/HER3雙抗ADC CS5007。

       這些分子任何一個(gè)單拎出來(lái)，都是潛在FIC或者BIC產(chǎn)品，并且全球市場(chǎng)空間廣闊，擁有很強的出海潛力。

       在雙抗、ADC引領(lǐng)下一個(gè)重磅藥物時(shí)代趨勢愈發(fā)強化的背景下，基石藥業(yè)顯然有能力在這些領(lǐng)域保持強大的競爭力，新型自研產(chǎn)品有望成為未來(lái)的時(shí)代尖兵。

       引領(lǐng)多抗狂潮

       雙抗及多抗正在引領(lǐng)全球腫瘤市場(chǎng)的治療迭代，已經(jīng)有PD-1/VEGF雙抗通過(guò)頭對頭三期在PFS數據上戰勝了當今藥王K藥，而EGFR/c-MET雙抗聯(lián)合蘭澤替尼則是通過(guò)頭對頭三期以OS的絕 對優(yōu)勢戰勝了三代主流EGFR抑制劑奧希替尼單藥，提前預定了未來(lái)重磅炸彈的位子。

       PD-1/VEGF雙抗、EGFR/c-MET雙抗的成功，無(wú)疑證明了雙抗“1+1＞2”思路的正確性，言下之意在于，雙抗可以通過(guò)合理的靶向組合增強靶向特異性和協(xié)同作用，同時(shí)能夠通過(guò)對抗體結構設計優(yōu)化降低免疫原性和副作用，從而避免雙藥或者多藥聯(lián)用存在的一系列問(wèn)題。

       一個(gè)好的雙抗技術(shù)平臺構建并非易事，研發(fā)企業(yè)要解決鏈錯配、分子穩定性與親和力、生產(chǎn)工藝及臨床開(kāi)發(fā)等大量問(wèn)題，而隨著(zhù)三抗、四抗等更多靶點(diǎn)的組合，機制也隨之變得更復雜，要構建平臺和解決問(wèn)題的難度指數級提升，但成功帶來(lái)的必然是“力大磚飛”的效果。

       站在全球研發(fā)的前沿，基石藥業(yè)早在2022年就開(kāi)始研發(fā)三抗，跳過(guò)了時(shí)下大熱的PD-1/VEGF雙抗，即將在2025 AACR大會(huì )公布全球“First in class”管線(xiàn)PD-1/VEGF/CTLA-4三抗CS2009的研究數據。

       基石藥業(yè)CS2009的設計思路可謂超前，其采用了PD-1、VEGFA、CTLA-4三個(gè)靶點(diǎn)組合。過(guò)去PD-1/VEGF雙抗的機制上，阻斷PD-1/PD-L1通路是為了恢復T細胞的抗腫瘤活性，解除腫瘤細胞與PD-L1結合的免疫逃逸，而阻斷VEGF/VEGFR信號通路，則是因為VEGF是腫瘤血管新生的關(guān)鍵因子，從而抑制腫瘤血管新生并減緩腫瘤生長(cháng)，這樣形成了免疫激活和抗血管新生的機制協(xié)同。CS2009增加阻斷CTLA-4，相當于是給T細胞踩油門(mén)疊“Buff”，CTLA-4在早期抑制T細胞的活化和增殖，阻斷CTLA-4將促進(jìn)更多初始T細胞的激活和遷移，增強免疫細胞對腫瘤的浸潤，以達到較PD-1/VEGF雙抗更優(yōu)的療效。

       （CS2009結構示意圖）

       盡管PD-1/VEGF雙抗對比K藥展現出PFS優(yōu)勢，但OS數據仍懸而未決，比如，在針對一線(xiàn)肺癌的IMpower150研究中，PD-1+VEGFA單抗聯(lián)用化療組合對比PD-1聯(lián)用化療有明顯的PFS獲益，但完全沒(méi)有轉化為OS獲益，而PD-1+CTLA-4單抗聯(lián)用或與化療組合在肺癌以及其他腫瘤中已有明顯的OS獲益，機制協(xié)同性非常明確。在目前PD-1/VEGF雙抗、PD-1/CTLA-4雙抗已有分子成藥的背景下，PD-1/VEGF/CTLA-4三抗這樣的設計思路賠率很高。此外，其通過(guò)疊加CTLA-4抑制功能，進(jìn)一步提升了對PD-1療法響應不佳的包含PD-L1低表達或PD-L1陰性患者的療效，潛在適應癥市場(chǎng)空間較PD-1/VEGF雙抗進(jìn)一步擴大，有望真正的顛覆目前PD-1聯(lián)合化療在多個(gè)腫瘤一線(xiàn)治療的地位。過(guò)去康方生物、禮新醫藥的PD-1/VEGF雙抗在臨床早期均達成超5億美金首付款或交易總額超過(guò)30億美金，可以預見(jiàn)基石藥業(yè)CS2009未來(lái)進(jìn)入臨床之后的價(jià)值。

       CS2009不僅是全球FIC，而且其臨床前數據一定程度上反饋了分子設計策略的有效性，展現出相比雙抗更有可能成為BIC的潛力。在非人靈長(cháng)類(lèi)實(shí)驗中，CS2009的最高非嚴重毒性劑量和未見(jiàn)明顯毒性反應劑量為100mg/kg，可以預見(jiàn)該藥未來(lái)廣闊的治療劑量窗口；并且，CS2009對于T細胞的激活顯示出劑量依賴(lài)性，這很可能意味著(zhù)分子設計策略的正向反饋。

       目前，CS2009正在晚期實(shí)體瘤患者中開(kāi)展一項全球多中心臨床研究，研究包括劑量探索階段和療效驗證階段，適應癥涵蓋非小細胞肺癌，卵巢癌，肝細胞癌，三陰性乳腺癌等。鑒于CS2009在猴子毒理實(shí)驗中的有益表現，其一期最大爬坡劑量和安全性受到關(guān)注，未來(lái)有望在一期POC驗證性數據后快速推進(jìn)關(guān)鍵性注冊臨床。

       相比CS2009，另一項在A(yíng)ACR公布的EGFR/HER3雙抗CS2011相對是更成熟的靶點(diǎn)組合，EGFR、HER3同屬HER家族受體酪氨酸激酶并在多種腫瘤上高表達，雙抗可同時(shí)阻斷其與配體的結合達到抑制腫瘤生長(cháng)的目的。

       從百利天恒、映恩生物的兩筆EGFR/HER3雙抗ADC交易歷程來(lái)看，前者與BMS的交易充分說(shuō)明了EGFR/HER3雙抗及ADC的潛在巨大市場(chǎng)價(jià)值，后者與Avenzo的交易則是說(shuō)明了先發(fā)藥物可能存在一定的可迭代性，特別是抗體分子設計、靶點(diǎn)親和力篩選等基礎層面對分子有效性、安全性影響巨大；另一方面，EGFR/HER3雙抗的設計或構建，尤其是對兩大靶點(diǎn)的親和力、內吞性等特征，對于自身與后續雙抗ADC的成藥有著(zhù)舉足輕重的作用。

       2025 AACR已公開(kāi)的數據顯示，CS2011可以靶向幾乎所有HER家族受體的信號傳導，對EGFR+和/或HER3+的腫瘤細胞具有很強的親和力，其比EGFR單抗、HER3單抗和一種同類(lèi)雙抗誘導的內化速度更快更深，這些特質(zhì)都表明CS2011擁有較強的成藥特質(zhì)。

       （CS2011結構示意圖）

       雖然我們并未看到基石藥業(yè)發(fā)布自家新型的雙/多抗創(chuàng )新技術(shù)平臺，但不難從CS2009、CS2011這兩大管線(xiàn)特質(zhì)看出，公司具備前沿且差異化的復雜雙抗或多抗設計能力，同時(shí)聚焦現有全球研發(fā)管線(xiàn)的未滿(mǎn)足需求，來(lái)創(chuàng )造FIC或BIC的管線(xiàn)機會(huì )。

       新型ADC平臺量產(chǎn)FIC

       在A(yíng)DC領(lǐng)域，基石藥業(yè)進(jìn)度最快的ROR1 ADC管線(xiàn)CS5001已經(jīng)進(jìn)入了出海關(guān)鍵期。CS5001目前臨床進(jìn)度全球第二，在FIC默沙東的MK-2140最近公布一線(xiàn)治療DLBCL的二期臨床實(shí)現100% CR數據下，這個(gè)賽道的交易預計會(huì )持續升溫。

       基石藥業(yè)擁有CS5001除韓國以外的權益，其最初從LigaChem引進(jìn)，采用的ConjuAll偶聯(lián)技術(shù)，其Linker采用β-葡萄糖苷連接子（親水性好、聚集體產(chǎn)生少），而最差異化的技術(shù)則是pPBD（PBD毒素上擁有遮蔽部分，只有進(jìn)入腫瘤細胞才會(huì )恢復毒性）。

       此次在A(yíng)ACR公布的兩款ADC管線(xiàn)CS5005、CS5006，也正式宣告基石藥業(yè)新一代的ADC平臺已經(jīng)發(fā)力，并且一推出便至少造出了兩款FIC分子。

       基石藥業(yè)的新一代ADC平臺，相較引進(jìn)的ConjuAll平臺具備很大的差異化和革新特點(diǎn)，首先抗體方面，過(guò)去基石藥業(yè)的舒格利單抗（抗PD-L1）和nofazinlimab（抗PD-1單抗）已經(jīng)證明了公司在抗體層面的能力，這次新平臺將搭載全人源、高親和力、高選擇性的專(zhuān)有抗體；最令人注意的Linker方面，公司有專(zhuān)有自研的Linker，除了沿襲過(guò)去β-葡萄糖苷連接子作為切割點(diǎn)之外，針對特定適應癥公司擇機在Linker層面新增一個(gè)蛋白切割酶（雙酶協(xié)同切割），這能夠使藥物更腫瘤特異, 更穩定性地釋放，提升了安全性和藥物半衰期；Payload方面，公司不限于PBD這一毒素，根據不同的適應癥選擇不同特性的毒素，以達到療效最大化的目的。

       CS5005、CS5006兩大新靶點(diǎn)的ADC，在靶點(diǎn)的選擇和立項設計層面無(wú)疑帶有巧思和前瞻性。

       CS5005是一款SSTR2 ADC，大概也是全球首 款SSTR2 ADC藥物，SSTR2在神經(jīng)內分泌瘤（NET）、神經(jīng)內分泌癌（NEC）和小細胞肺癌（SCLC）中過(guò)度表達，過(guò)去同靶點(diǎn)諾華的PRRT產(chǎn)品Lutathera在2024年實(shí)現7.24億美元的收入，展現了該靶點(diǎn)在NETs適應癥領(lǐng)域的潛力。

       基石藥業(yè)瞄準了同類(lèi)核藥產(chǎn)品在生產(chǎn)制造（核素儲存）、運輸（半衰期&范圍輻射）、使用過(guò)程中（隔離）的局限性，開(kāi)發(fā)了CS5005作為同類(lèi)首 創(chuàng )的ADC藥物。該產(chǎn)品搭載了SSTR2高親和力全人源抗體，Linker為β-葡聚糖苷CSL連接體，Payload為拓撲異構酶I抑制劑exatecan（DAR為4）。在臨床前，CS5005的抗體展現出與SSTR2陽(yáng)性細胞的高選擇性且高親和力結合，并在腫瘤細胞上高速內化。

       SSTR2除了在NETs領(lǐng)域有驗證的市場(chǎng)潛力外，由于SSTR2和DLL3在SCLC上均高表達（SSTR2在N亞型中高表達、DLL3在SCLC-A亞型中高表達），而兩者分別作用腫瘤細胞的增殖抑制和分化，未來(lái)雙靶點(diǎn)藥物或者藥物聯(lián)用有望達到SCLC適應癥廣譜療效。因此，除SSTR2 ADC外，基石藥業(yè)也在同步推進(jìn)SSTR2/DLL3雙特異性ADC（CS5008）的研發(fā)進(jìn)程。數據顯示，SCLC的A亞型和N亞型分別占到該疾病的50%以上和20-30%，CS5008有望覆蓋90%及以上的SCLC市場(chǎng)，同時(shí)通過(guò)SSTR2/DLL3雙靶點(diǎn)的強特異性和ADC強力殺傷腫瘤的特點(diǎn)解決目前單靶點(diǎn)治療藥物難以克服的腫瘤異質(zhì)性難題，潛在市場(chǎng)空間廣闊。

       CS5006是一款I(lǐng)TGB4 ADC，這同樣是一款全球首 創(chuàng )ADC（目前尚未有同靶點(diǎn)ADC進(jìn)入臨床）。

       ITGB4在多種腫瘤中高表達，包括非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌等，但在正常組織中低表達，接近于HER2的表達模式，且其高表達水平與腫瘤侵襲和轉移相關(guān)，這使得其成為理想的治療開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)。

       值得注意的是，CS5006由基石藥業(yè)人工智能的目標識別平臺輔助開(kāi)發(fā)，搭載了人源化的抗ITGB4抗體、專(zhuān)有的CSL連接體和經(jīng)過(guò)良好驗證的拓撲異構酶I抑制劑exatecan。CS5006不僅能觸發(fā)快速、高水平的內化，并且在體內外試驗中對表達ITGB4的腫瘤細胞均具有強效抗腫瘤活性。

       根據業(yè)內人士預計，未來(lái)近一半的現有IO療法將從IO+化療升級為IO+ADC聯(lián)合療法，相關(guān)適應癥的市場(chǎng)規?？蓪?shí)現1-2倍的擴容?；帢I(yè)通過(guò)前瞻性布局，到如今坐擁多抗、多個(gè)潛在FIC、BIC的ADC分子以及ADC創(chuàng )新平臺，未來(lái)其多樣化的聯(lián)用組合將逐步擴大競爭優(yōu)勢。

       雙抗ADC時(shí)代

       雙抗ADC成為了新一代ADC藥物的開(kāi)發(fā)熱點(diǎn)和趨勢。相比單抗ADC，雙抗ADC不僅擁有增強腫瘤靶向性、改善內化效率、更好克服耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)越來(lái)越多的MNC免疫藥物選擇探索與雙抗ADC的聯(lián)合用藥療效。

       相比單抗ADC和雙抗，雙抗ADC需要開(kāi)發(fā)者同時(shí)具備ADC和雙抗兩大開(kāi)發(fā)能力，以克服靶點(diǎn)選擇、抗體設計、偶聯(lián)工藝、穩定性?xún)?yōu)化以及臨床開(kāi)發(fā)等多方面的挑戰。難得的是，基石藥業(yè)不僅能開(kāi)發(fā)出雙抗、三抗這樣的復雜抗體，同時(shí)在A(yíng)DC領(lǐng)域能夠創(chuàng )新Linker技術(shù)。

       在A(yíng)ACR亮相的EGFR/HER3雙抗ADC管線(xiàn)CS5007，正是該技術(shù)背景下推出的創(chuàng )新分子。

       CS5007的EGFR/HER3雙抗抗體骨架是CS2011，前面已經(jīng)分析過(guò)CS2011的設計和臨床前數據能夠解決腫瘤異質(zhì)性，沒(méi)有意外的話(huà)Linker將搭載基石藥業(yè)專(zhuān)有的親水性、穩定的β-葡萄糖苷連接子確保該分子擁有較強的內吞效率，Payload大概率還是拓撲異構酶I抑制劑exatecan。

       目前全球范圍內EGFR/HER3雙抗ADC只有百利天恒的BL-B01D1處于臨床階段，前不久映恩生物的DB-1418則是處于臨床前階段，兩款藥物均實(shí)現了高溢價(jià)出海。之所以能夠獲得海外資本青睞，源于百利天恒的BL-B01D1在過(guò)去的NSCLC一期臨床數據中，無(wú)論在TKI耐藥EGFR突變患者還是在EGFR野生型患者中均取得優(yōu)異療效，同時(shí)也對其他實(shí)體瘤有效，EGFR/HER3雙抗ADC具備泛腫瘤重磅炸彈的潛力。

       基石藥業(yè)CS5007被設計為潛在同類(lèi)最佳的EGFR/HER3雙抗ADC，在臨床前數據中，不僅基于CS2011抗體骨架展現出對EGFR+和/或HER3+的腫瘤細胞的高親和力，而且CS5007還觸發(fā)了這些細胞上的靶向受體的高速內化，高效且有選擇性地釋放毒素, 導致強力且精準的細胞殺傷。這意味著(zhù)CS5007能夠改善同類(lèi)藥物BL-B01D1治療窗口不顯著(zhù)的問(wèn)題。

       對于雙抗ADC分子的布局和組合構建，基石藥業(yè)除了在A(yíng)ACR展示的CS5007，還有上文提及的CS5008。具體而言，SSTR2 ADC管線(xiàn)CS5005只是先鋒，公司將雙抗ADC技術(shù)應用在SSTR2、DLL3等NET、NEC和SCLC高表達的靶點(diǎn)中，創(chuàng )造迭代的SSTR2/DLL3雙抗ADC管線(xiàn) CS5008，以期對現有SSTR2 ADC和第一代SSTR2 RDC做出突破。

       過(guò)去，DLL3和SSTR2的單靶點(diǎn)ADC或RDC達成了眾多的重磅交易，國內早期臨床的DLL3 ADC近幾筆BD總額均為10億美元起步，而SSTR2靶點(diǎn)近期也錄得7.45億美元的大額交易，可以期待SSTR2/DLL3雙靶點(diǎn)藥物帶來(lái)的疊加的出海價(jià)值。

       結語(yǔ)：從AACR大會(huì )公布的一攬子管線(xiàn)中，我們能夠看到基石藥業(yè)迸發(fā)出來(lái)的前沿靶點(diǎn)立項布局能力和新型技術(shù)平臺構建能力，其不僅在當前ADC、多抗新時(shí)代擁有極大的出海潛能，同時(shí)確保了走在未來(lái)多抗、雙抗ADC的新時(shí)代最前列，我們只需靜待其不斷成長(cháng)兌現。