異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）是治療多種惡性及非惡性血液系統疾病的重要手段。然而，異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）的成功常常因急性移植物抗宿主?。╝GVHD）這一危及生命的并發(fā)癥而蒙上陰影。高達 30%-50% 的發(fā)病率讓學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界苦尋破解之道。
而近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)的研究人員發(fā)現了一個(gè)簡(jiǎn)單、且幾乎零成本的干預策略——只需調整干細胞輸注時(shí)間，就能顯著(zhù)降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)病率和嚴重程度，并提高生存率。
2025年3月31日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)占成教授、朱小玉主任醫師團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Optimizing Stem Cell Infusion Timing in the Prevention of Acute Graft versus Host Disease 的研究論文。
該研究探索了優(yōu)化干細胞輸注時(shí)間預防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）。結果顯示，在一天中的早些時(shí)候進(jìn)行干細胞輸注可能是一種簡(jiǎn)單卻具有變革性的預防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的干預措施。
動(dòng)物實(shí)驗：晝夜節律成免疫開(kāi)關(guān)
研究團隊通過(guò)構建小鼠移植模型發(fā)現，干細胞輸注時(shí)間對小鼠的 aGVHD 發(fā)病情況影響顯著(zhù)。具體來(lái)說(shuō)，在小鼠靜息期（ZT5，相當于人類(lèi)天黑后 5 小時(shí)）輸注，免疫風(fēng)暴劇烈，組織損傷嚴重，而在小鼠活躍期（ZT14，相當于人類(lèi)天亮后 2 小時(shí)）輸注，aGVHD 評分降低 40%，存活率提升 50%。
研究團隊通過(guò)人為打亂光照周期以及敲除核心節律基因 Per1/2，均導致小鼠失去去輸注時(shí)間的敏感性，這些結果表明，免疫系統響應存在精確的“時(shí)間窗口”，受生物鐘基因調控。
臨床驗證：下午兩點(diǎn)是關(guān)鍵分界線(xiàn)
接下來(lái)，研究團隊在臨床試驗中驗證了上述發(fā)現，單中心（204例）和多中心（543例）隊列研究顯示：
● 早輸注組（下午兩點(diǎn)前輸注）相比晚輸注組（下午兩點(diǎn)后輸注）的II-IV級 aGVHD 發(fā)生率降低 45%（20.6% vs 38.3%）；
● 早輸注組的生存質(zhì)量提升，3年無(wú) GVHD 生存率提高 19%（52.9% vs 33.9%）；
● 早輸注組的造血恢復更快：中性粒細胞重建率100% vs 98.1%；
上述臨床試驗數據證實(shí)，無(wú)需額外藥物干預，僅調整干細胞輸注時(shí)間就能有效預防和降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）風(fēng)險和嚴重程度。
機制解密：IL-1α的生物鐘密碼
研究團隊進(jìn)一步探索了上述發(fā)現背后的具體機制，研究團隊分析了細胞因子水平在一天中的變化，結果顯示，清晨時(shí)免疫更溫和，身體在一天中剛蘇醒時(shí)，血清中包括 IL-1α 等細胞因子以及 CXCL10 等趨化因子濃度明顯降低，機體處于較弱的促炎環(huán)境。研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，IL-1α 水平與 aGVHD 嚴重程度直接正相關(guān)。
接下來(lái)，研究團隊在動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗證，結果顯示，中和 IL-1α 抗體可使 aGVHD 評分下降 30%。
臨床轉化：潛在應用場(chǎng)景
該研究的核心發(fā)現：
● 在一天中的早些時(shí)候輸注干細胞，可降低急性移植物抗宿主?。╝GVHD）發(fā)生率；
● 輸注時(shí)間帶來(lái)的影響取決于接受者的晝夜節律；
● 在輸注前，接受者的免疫環(huán)境在一天中的早些時(shí)候和晚些時(shí)候有所不同；
● 較高的 IL-1α 水平與更嚴重的 aGVHD 相關(guān)。
這項研究闡明了生物鐘通過(guò)調控先天免疫微環(huán)境影響獲得性免疫應答，有望改寫(xiě)移植指南。且具有多種應用前景：
優(yōu)化移植流程：建立“黃金時(shí)間窗”輸注標準；
個(gè)性化用藥：結合患者晝夜節律調整移植時(shí)間和用藥；
新型治療靶點(diǎn)：開(kāi)發(fā) IL-1α 抑制劑等時(shí)間特異性藥物；
改善器官移植結局：探索腎臟移植、肝臟移植中的時(shí)間效應。
總的來(lái)說(shuō)，這項基于人類(lèi)患者和小鼠模型的研究表明，干細胞輸注的晝夜節律決定了急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的發(fā)展。在一天中的早期輸注的患者表現出顯著(zhù)更低的 aGVHD 發(fā)病率和嚴重程度，以及更高的生存率。該研究還觀(guān)察到細胞因子水平存在晝夜變化，尤其是 IL-1α，它控制著(zhù)移植后供體 T 細胞反應?；颊叩?IL-1α 水平與 aGVHD 的發(fā)展密切相關(guān)。此外，臨床前研究結果表明，給予 IL-1α 中和抗體可顯著(zhù)減輕 aGVHD 并提高生存率。這些研究結果表明，在一天中的早些時(shí)候安排干細胞輸注，可能是一種簡(jiǎn)單卻具有變革性的預防急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的干預措施。
中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生醫部及附屬第一醫院血液內科占成教授和朱小玉主任醫師為論文共同通訊作者；侯熠文博士后（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)）、吳月博士 (中國科學(xué)技術(shù)大學(xué))、曹陽(yáng)主任醫師（華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院附屬同濟醫院）、胡曉霞主任醫師（上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院）、孫于謙主任醫師（北京大學(xué)人民醫院）、王紅美主任醫師（山東第一醫科大學(xué)第一附屬醫院）為論文共同第一作者。其他作者還有中科大附屬第一醫院血液科湯寶林主任醫師、重慶醫科大學(xué)鞠大鵬教授、山西醫科大學(xué)鄔惟為教授等。北京生命科學(xué)研究所張二荃研究員、蘇州大學(xué)徐瓔教授、中國科大魏海明教授為該研究提供了大力支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00295-8
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