在自身免疫疾病中，耐受性抗原提呈細胞（tolerogenic antigen-presenting cell，tol-APC）有望成為疾病治療中抑制 T 細胞活化的手段。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，并且該過(guò)程是為每位患者定制的。
2025年3月28日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授團隊與阿法納生物合作，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Generation of tolerogenic antigen-presenting cells in vivo via the delivery of mRNA encoding PDL1 within lipid nanoparticles 的研究論文。
該研究創(chuàng )新性地構建了低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送 PD-L1 mRNA，在體內直接編程生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC），從而開(kāi)發(fā)出了一種基于 LNP-mRNA 的“反向疫苗”策略，將 mRNA 技術(shù)的應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，并在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎與潰瘍性結腸炎等自身免疫病模型中展現出卓越療效。
自身免疫病療法的變革時(shí)刻已至
自身免疫疾病是一類(lèi)因免疫系統“誤傷”自身組織所引發(fā)的慢性疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化以及 1 型糖尿病等。全球患者超過(guò) 5 億人，且發(fā)病率持續上升，年輕化趨勢明顯，長(cháng)期治療負擔沉重。
近年來(lái)，CAR-T 細胞療法在自身免疫疾病的治療中不斷取得突破，但該療法需體外操作、生產(chǎn)成本高昂、患者個(gè)體差異大、副作用風(fēng)險高等問(wèn)題，限制了其在自身免疫領(lǐng)域的廣泛應用。因此，迫切需要一種更高效、安全、成本可控、適配廣泛人群的新型療法來(lái)打破當前的治療瓶頸。
mRNA技術(shù)首次走向“免疫耐受”新路徑
mRNA 技術(shù)自新冠疫情以來(lái)迅速成熟，已驗證其在傳染病疫苗和腫瘤治療中的高效表達與快速響應能力。目前全球數百項 mRNA 藥物臨床試驗主要集中在預防性疫苗和腫瘤免疫治療兩大領(lǐng)域。但“免疫激活”并非 mRNA 的唯一方向，其可編程、可遞送、可控制表達的特性同樣具備誘導“免疫耐受”的巨大潛力。
具有免疫耐受性的抗原呈遞細胞（APC）有望成為治療自身免疫疾病中抑制 T 細胞活化的療法。然而，患者自體抗原呈遞細胞的分離和體外操作成本高昂，而且這一過(guò)程需要為每位患者進(jìn)行量身定制。
在這項最新研究中，研究團隊證明了通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送編碼抑制性蛋白程序性死亡配體-1（PD-L1）的 mRNA，可在體內生成耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）。
研究團隊對脂質(zhì)納米顆粒（LNP）配方進(jìn)行了優(yōu)化，通過(guò)降低可電離脂質(zhì)上的氮原子與封裝的 mRNA 上的磷酸基團的摩爾比，將 LNP 免疫原性降至最低，構建了低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒。
在此基礎上，研究團隊將 mRNA 應用拓展到了“誘導免疫耐受”這一全新方向，首次實(shí)現無(wú)需體外細胞操作、直接在體內構建功能性耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的治療策略。
接下來(lái)，研究團隊在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和潰瘍性結腸炎這兩種自身免疫疾病小鼠模型中進(jìn)行了驗證，結果顯示，皮下注射低免疫原性的脂質(zhì)納米顆粒封裝的 PD-L1 mRNA，結果顯示，不僅能選擇性抑制致病性 T 細胞的活化，還能擴大調節性 T 細胞（Treg）群體，從而有效阻止了疾病進(jìn)展，真正實(shí)現“精準抑制病灶、重建免疫耐受”的自免治療新機制，具有極強的疾病特異性和長(cháng)期療效潛力。
研究團隊表示，該方法具有相當大的可轉化潛力。首先，與利用雷帕霉素、地塞米松等低分子量免疫抑制劑誘導耐受性抗原呈遞細胞（tol-APC）的傳統方法不同，皮下給藥的 LNP-mRNA 主要被抗原呈遞細胞攝取，這種靶向遞送可最大 程度減少脫靶效應，并最大限度發(fā)揮治療潛力。其次，mRNA 的瞬時(shí)表達確保了治療后抗原呈遞細胞功能得以恢復，對正常免疫系統的影響可控，突顯了該策略的安全性和實(shí)用性。第三，與用于生成耐受性抗原呈遞細胞的細胞過(guò)繼轉移方法相比，LNP-mRNA 的預估生產(chǎn)成本顯著(zhù)降低，相比現有的 CAR-T 細胞療法具有明顯的成本優(yōu)勢，從而帶來(lái)了顯著(zhù)的經(jīng)濟優(yōu)勢，提高了治療可及性，并減輕了醫保系統的經(jīng)濟壓力。
此外，該方法的潛在應用遠不止自身免疫疾病，例如，在器官和組織移植的情況下，實(shí)現免疫耐受對于防止移植物排斥至關(guān)重要。因此，可用于治療移植物抗宿主?。℅vHD），改善患者的移植結果，減少對長(cháng)期免疫抑制療法的依賴(lài)。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究為治療自身免疫疾病引入了有前景的新方法，突出了利用工程改造的耐受性抗原提呈細胞（tol-APC）的策略。研究結果為自身免疫疾病以及其他廣泛的免疫紊亂的治療提供了新見(jiàn)解。
展望未來(lái)：構建下一代免疫治療平臺
目前，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)已超過(guò) 1000 億美元，并仍以每年近 8% 的速度增長(cháng)。當前主流治療藥物多為廣譜免疫抑制劑，易造成長(cháng)期副作用和治療耐藥。而 mRNA tol-APC 技術(shù)則有望實(shí)現“抗原特異性耐受”，為患者帶來(lái)治本級療效的同時(shí)，重塑行業(yè)治療格局。
據悉，阿法納生物將持續推動(dòng)該技術(shù)的臨床轉化，重點(diǎn)布局包括系統性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、1 型糖尿病、干燥綜合征等多個(gè)臨床需求未被滿(mǎn)足的自身免疫疾病，并逐步拓展至過(guò)敏、移植物抗宿主?。℅vHD）等“異常免疫活化”相關(guān)疾病。同時(shí)，該平臺亦可與個(gè)性化抗原篩選、AI 驅動(dòng)靶點(diǎn)預測等技術(shù)協(xié)同，構建下一代“精確、柔性、可調控”的免疫治療新體系。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01373-0
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