起初，人們還不相信這是一個(gè)創(chuàng )新藥的春天（參見(jiàn)2月9日《醫藥翻身之年》熱評榜前三的悲觀(guān)言論）。今年以來(lái)，恒生生物科技指數上漲28.6%，已經(jīng)反超恒生科技指數漲幅，悄然成為中國科技資產(chǎn)重估的主角。

      這背后是源頭創(chuàng )新的崛起，據醫藥魔方，2024年中國企業(yè)自研的進(jìn)入臨床的FIC（研發(fā)進(jìn)度排名 第一）創(chuàng )新藥有120個(gè)，全球占比超過(guò)30%；中國創(chuàng )新藥2015年僅占全球創(chuàng )新藥首發(fā)4%的份額，到2024年接近38%。群星璀璨，各有各的閃光點(diǎn)。

      ADC龍頭樂(lè )普生物選擇兩條腿走路，也即（ADC/IO）國內商業(yè)化+（ADC/TCE）對外BD，2024年財報驗證這一模式的可靠性，股價(jià)起飛。3月28日，樂(lè )普生物領(lǐng)漲生物科技。迎接ADC/IO商業(yè)規?；?。

      2024年，核心產(chǎn)品PD-1普特利單抗實(shí)現驚人的爬坡速度，同比增長(cháng)300%，商業(yè)化全流程的跑通，為下一批核心產(chǎn)品MRG003、CG0070放量提供確定性。迎接ADC/TCE對外BD常態(tài)化。今年開(kāi)年臨床前ADC管線(xiàn)MRG007收獲12億美元BD大單，ADC技術(shù)平臺Hi-TOPi、TCE技術(shù)平臺TOPAbody將持續輸出高潛力分子。不僅是ADC頭部，也是新晉效率之王，樂(lè )普生物2024年現金收支實(shí)現基本打平，2025年有望實(shí)現經(jīng)營(yíng)性現金流的收支平衡。

　　ADC/IO國內商業(yè)化有望跑通

      樂(lè )普生物銷(xiāo)售團隊超級能打，已跑通銷(xiāo)售全流程。

      銷(xiāo)售費用率是考察Biotech運營(yíng)效率的金標準，樂(lè )普生物一個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品已把銷(xiāo)售費用率降到較低水平，隨著(zhù)商業(yè)化規模擴大，預計銷(xiāo)售費用率將很快接近傳統藥企水平。普特利單抗2024H2銷(xiāo)售額2.05億元，環(huán)比增長(cháng)116.7%，強勁的爬坡趨勢，預示著(zhù)天花板很高。

       截至2024年底，已在國內27個(gè)省份的采購平臺上完成招標程序，通過(guò)各種銷(xiāo)售渠道覆蓋中國約81個(gè)城市，還將進(jìn)一步擴大銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )。樂(lè )普生物通過(guò)普特利單抗搭建起覆蓋全國的腫瘤藥物銷(xiāo)售渠道，既為后續重磅產(chǎn)品商業(yè)化做好鋪墊，也為“IO+ADC/溶瘤病毒”聯(lián)合療法撒下大網(wǎng)。

      現在有3個(gè)成熟的聯(lián)合療法組合。普特利單抗+ MRG003（EGFR ADC）正進(jìn)行治療實(shí)體瘤的I/II期試驗，關(guān)于R/M NPC的最新II期臨床研究?jì)?yōu)異數據獲入選2024年ESMO ASIA大會(huì )口頭報告，ORR和DCR進(jìn)一步提升至為66.7%和93.3%，且未出現預期外的安全性信號。

      基于優(yōu)異的療效數據，此聯(lián)合療法治療線(xiàn)數將前移至一線(xiàn)，進(jìn)一步探索其在HNSCC中的治療潛力，II期臨床研究數據預計將在2025年ESMO大會(huì )上公布。普特利單抗+ MRG002（HER2 ADC）正進(jìn)行治療HER2表達實(shí)體瘤的II期試驗，已在治療UC中觀(guān)察到良好的數據，截至2024年4月，所有接受評估患者的ORR和DCR分別為64.0%和89.0%，接受治療時(shí)間最長(cháng)的患者的PFS超過(guò)26.5個(gè)月，且仍在持續。

      普特利單抗+ CG0070（溶瘤病毒）治療BCG無(wú)應答NMIBC患者的I期試驗獲得國家藥監局的IND批準。免疫療法作為腫瘤治療的基石，在免疫細胞浸潤有限的腫瘤中通常效果較差，而溶瘤病毒可促進(jìn)免疫細胞募集到腫瘤微環(huán)境中，逆轉ICI的耐藥性，因此溶瘤病毒和PD-1聯(lián)用會(huì )產(chǎn)生更強的療效。聯(lián)合療法使IO、ADC和溶瘤病毒實(shí)現協(xié)同增效，放大各自的銷(xiāo)售峰值。

　　下一個(gè)重磅MRG003穩了

      MRG003有望即將成為樂(lè )普生物第二個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，重新提交的DNA已獲得受理，并獲得CDE納入優(yōu)先評審。

      監管機構目前正有序進(jìn)行MRG003的臨床及藥學(xué)審核。憑借優(yōu)秀的臨床數據，MRG003用于治療復發(fā)性或轉移性鼻咽癌（R/M NPC）的關(guān)鍵注冊性IIb期研究結果，入選2025年ASCO年會(huì )的LBA（重磅研究摘要）口頭匯報。

      MRG003的研發(fā)進(jìn)度領(lǐng)先全球，將帶來(lái)突破性臨床價(jià)值。2023年ESMO大會(huì )上公布的II期研究數據顯示：針對經(jīng)鉑類(lèi)化療及PD-(L)1治療失敗的2線(xiàn)R/M NPC患者，MRG003單藥治療客觀(guān)緩解率（ORR）達55.2%，疾病控制率（DCR）高達86.2%；針對頭頸部鱗癌患者（HNSCC），MRG003單藥治療的ORR和DCR分別達43%和86%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）及總生存期（mOS）分別為4.2個(gè)月和11.3個(gè)月。

　　溶瘤病毒國內一哥國內溶瘤病毒新興療法，樂(lè )普生物布局最領(lǐng)先，成藥性最高。

      隨著(zhù)美國合作伙伴CG Oncology溶瘤病毒療法Cretostimogene已經(jīng)取得突破性療效，樂(lè )普生物溶瘤病毒療法CG0070在國內上市也將進(jìn)入沖刺階段。2024年12月，CGOncology公布Cretostimogene（CG0070）治療高?？ń槊鐭o(wú)應答非肌層侵襲性膀胱癌（NMIBC）III期臨床BOND-003試驗數據，74.5%（82/110,95%CI,65.4%-82.4%）的患者在接受過(guò)Cretostimogene的單一療法治療后，曾經(jīng)在任一時(shí)刻達到過(guò)完全緩解狀態(tài)（CR），中位緩解持續時(shí)間（mDoR）在超過(guò)27個(gè)月后仍未達到。

      在安全性上，未見(jiàn)3級以上的不良反應或者死亡病例。97.3%的患者完成了所有治療，依從性良好。Cretostimogene在BOND-003中取得的mDoR數據優(yōu)于PD-L1抗體等其他療法的歷史數據，驗證在膀胱癌中的臨床優(yōu)效，還將發(fā)掘對更多瘤種的治療潛力。CG0070于2025年1月獲CDE授予BTD。中國I期爬坡已完成入組，將與CDE進(jìn)行單藥注冊路徑的溝通。

　　ADC/TCE對外BD常態(tài)化

      據醫藥魔方，截至2024年底，中國企業(yè)研發(fā)的活躍狀態(tài)創(chuàng )新藥數量累計已達3575個(gè)，超越美國成為全球首位。目前大多數創(chuàng )新藥仍處于臨床I期，占比58%。隨著(zhù)MNC重倉中國創(chuàng )新藥，并且引進(jìn)重點(diǎn)轉向創(chuàng )新成色更高的早研管線(xiàn)，整個(gè)Biotech原先沒(méi)有計入估值的臨床早期管線(xiàn)都將迎來(lái)價(jià)值重估。

      樂(lè )普生物通過(guò)兩次大額對外授權，驗證BD常態(tài)化的能力。靶向Claudin 18.2 ADC的CMG901，2023年2月以11.88億美元將全球權益授權給AZ，ADC技術(shù)平臺和分子療效得到MNC認可；針對消化道癌的潛在同類(lèi)最佳ADC MRG007，2025年1月以超12億美元將大中華區以外的權益授權給Arrivent。BD常態(tài)化的底層支撐在于兩大新型技術(shù)平臺。

     ADC技術(shù)平臺Hi-TOPi已誕生兩款全球FIC或BIC潛力的ADC分子。MRG006A (GPC3-ADC)中國I期臨床入組中，美國IND已獲批，其臨床前研究中，在多種CDX模型及HCC PDX模型中展現出強大的劑量依賴(lài)性的對腫瘤的生長(cháng)抑制作用，同時(shí)在探索性毒理學(xué)研究中表現出良好的耐受性；MRG007高度靶向腫瘤細胞，具有更好的細胞結合與內化、更強的細胞殺傷力，計劃于2025年上半年提交首個(gè)IND申請，初步臨床開(kāi)發(fā)重點(diǎn)為結直腸癌、胰腺癌和其他消化道惡性腫瘤，其臨床前數據預計將在2025年4月的AACR年會(huì )上呈現。

     TCE技術(shù)平臺TOPAbody可同時(shí)啟動(dòng)TCR信號和共刺激途徑，將T細胞激動(dòng)活性局限于腫瘤微環(huán)境中，避免潛在的外周免疫激活引起的毒性作用。CTM012是潛在同類(lèi)最佳TCE三抗，具有嚴格的腫瘤抗原依賴(lài)性，有效抑制免疫“冷腫瘤”，擁有寬治療窗、安全性高的特點(diǎn)，即將進(jìn)行中美IND申報。

     每家成功的創(chuàng )新藥企都有自己特質(zhì)，樂(lè )普生物不僅自研技術(shù)平臺可持續輸出BD種子，還擁有超越大多數Biotech的高超商業(yè)化效率，以及獨門(mén)武器溶瘤病毒療法。各種優(yōu)勢因素協(xié)同增效，樂(lè )普生物勢必將最 大程度分享IO/ADC/TCE的創(chuàng )新浪潮紅利。