抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類(lèi)由抗體（antibody）、細胞毒性分子（Cytotoxic Agent）以及將兩者連接起來(lái)的連接子（Linker）組成的新型靶向藥物，其利用抗體的靶向性，將細胞毒性分子選擇性遞送到腫瘤細胞，在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，避免對健康細胞的傷害。
近年來(lái)，ADC 已成為治療實(shí)體瘤的一種變革性手段。YL201是蘇州宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的一種新型靶向 B7H3 的抗體藥物偶聯(lián)物（B7H3 ADC），它采用了一種可被腫瘤微環(huán)境激活的連接子-載荷平臺，并通過(guò)可被蛋白酶切割的連接子與一種新型拓撲異構酶 1 抑制劑相偶聯(lián)。
2025年3月13日，中山大學(xué)腫瘤防治中心趙洪云教授、張力教授及蘇州宜聯(lián)生物創(chuàng )始人薛彤彤博士，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為：A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial的研究論文。
這項全球、多中心、1 期臨床試驗結果顯示，靶向 B7H3 的ADC 在廣泛期小細胞肺癌、鼻咽癌、肺腺癌和肺淋巴上皮瘤樣癌等已接受過(guò)大量治療的晚期實(shí)體瘤患者中顯示了良好的安全性和令人鼓舞的治療效果。
B7H3（CD276）是 B7 免疫檢查點(diǎn)分子家族的一員，在免疫調節和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮著(zhù)雙重作用。它在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達，包括小細胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、前列腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌以及頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC），其過(guò)度表達常與癌癥患者的不良預后相關(guān)。
除了在免疫逃逸中的作用外，B7H3 還通過(guò)非免疫機制促進(jìn)腫瘤生長(cháng)、轉移、治療抵抗和血管生成。這些特性使 B7H3 成為一個(gè)很有前景的癌癥治療靶點(diǎn)。
盡管 B7H3 具有作為癌癥治療靶點(diǎn)的潛力，但開(kāi)發(fā)有效的 B7H3 靶向分子一直頗具挑戰性。此前的嘗試，包括 B7H3 雙特異性抗體和單克隆抗體，在臨床試驗中均顯示出有限的成功。
抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的一項前沿技術(shù)，它將單克隆抗體的特異性與細胞毒性藥物相結合，能夠選擇性地將有毒藥物遞送至表達靶抗原的腫瘤細胞。靶向 B7H3 的 ADC，例如 MGC018、DS7300a、HS-20093 和 MHB088C，在臨床試驗中已顯示出令人鼓舞的效果，但目前尚無(wú)靶向 B7H3 的 ADC 獲批上市。
YL201 是由宜聯(lián)生物開(kāi)發(fā)的一種新型 ADC，由人源抗 B7H3 單克隆抗體通過(guò)可被蛋白酶切割的連接子（linker）與一種新型拓撲異構酶 1 抑制劑偶聯(lián)而成，藥物抗體比為 8。
YL201 利用宜聯(lián)生物的腫瘤微環(huán)境可激活連接子-載荷平臺 TMALIN 開(kāi)發(fā)而來(lái)，其特點(diǎn)是具有高度親水性的連接子-載荷，在循環(huán)系統中具有顯著(zhù)的穩定性，并且具有雙重載荷釋放機制，包括在腫瘤微環(huán)境中細胞外的裂解以及在溶酶體內的細胞內裂解。
在臨床前研究中，YL201 在多種小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食管癌和卵巢癌的 CDX/PDX 小鼠模型中表現出強大的抗腫瘤活性。這些臨床前研究的療效和安全性數據表明，YL201 的利弊平衡良好，支持在臨床上進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。
在這篇Nature Medicine論文中，研究團隊公布了YL201 的全球、多中心、1 期臨床試驗結果，重點(diǎn)關(guān)注其在多種腫瘤類(lèi)型中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性，還探索了 B7H3 表達與治療結局之間的關(guān)系，為 YL201 作為既往接受過(guò)大量治療的晚期實(shí)體瘤患者的治療選擇提供了見(jiàn)解。
這項臨床試驗包括劑量遞增部分（1 期）和劑量擴展部分（1b 期）。共有 312 名癌癥患者入組，涵蓋多種癌癥類(lèi)型，包括廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌及其他實(shí)體瘤。最大耐受劑量被確定為 2.8 毫克/千克體重，推薦的擴展劑量選定為每 3 周 2.0 毫克/千克體重和 2.4 毫克/千克體重。
最常見(jiàn)的 3 級或更高級別的治療相關(guān)不良事件包括中性粒細胞減少癥（31.7%）、白細胞減少癥（29.5%）和貧血（25.0%）。僅觀(guān)察到 4 例間質(zhì)性肺?。?.3%）和 1 例輸液反應（0.3%）。
觀(guān)察到 YL201 顯著(zhù)的抗腫瘤活性，尤其是在廣泛期小細胞肺癌（客觀(guān)緩解率為63.9%）、鼻咽癌（客觀(guān)緩解率為48.6%）、肺腺癌（客觀(guān)緩解率為28.6%）和肺淋巴上皮瘤樣癌（客觀(guān)緩解率為54.2%）患者中。
未發(fā)現 B7H3 的膜表達情況與客觀(guān)緩解率之間存在顯著(zhù)相關(guān)性。YL201 在經(jīng)過(guò)大量前期治療的晚期實(shí)體瘤患者中表現出良好的安全性以及令人鼓舞的臨床抗腫瘤活性，尤其是在廣泛期小細胞肺癌、鼻咽癌或肺淋巴上皮瘤樣癌患者中。
目前，YL201 治療小細胞肺癌（SCLC）和鼻咽癌（NPC）患者的 3 期臨床試驗已啟動(dòng)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03600-2
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