體脂過(guò)多是當今全世界范圍內最大的公共衛生問(wèn)題之一。世界衛生組織（WHO）報顯示，自 1975 年以來(lái)，全球肥胖率增加了兩倍，2016 年超過(guò) 19 億的成年人和 3.4 億的 5-19 歲兒童/青少年被歸類(lèi)為超重或肥胖。更重要的是，肥胖會(huì )增加多種嚴重疾病的風(fēng)險，包括心血管疾病、2 型糖尿病、肌肉骨骼疾病和某些癌癥。
肥胖是一種由遺傳、行為和環(huán)境因素共同作用形成的復雜疾病。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物和人類(lèi)中的研究都強調了腸道微生物群在影響體重增加方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用，對宿主產(chǎn)生保護或有害的影響。許多隊列研究探討了腸道微生物群與肥胖之間的關(guān)系，然而關(guān)于與肥胖相關(guān)的特定細菌豐度仍存在爭議，腸道微生物群影響體脂積累的確切機制可能很復雜，仍需進(jìn)一步探索。
2025年3月14日，西湖大學(xué)醫學(xué)院陶亮團隊、鄭鉅圣團隊，聯(lián)合中山大學(xué)陳裕明團隊在 Nature 子刊Nature Metabolism上發(fā)表了題為：Human gut microbial aromatic amino acid and related metabolites prevent obesity through intestinal immune control的研究論文。
該研究發(fā)現了一類(lèi)腸道細菌特有的芳香族氨基酸（AAA）代謝物，可以作用于腸道，通過(guò)調節腸道免疫來(lái)降低慢性炎癥和脂肪吸收，達到預防肥胖的效果。
這項研究進(jìn)一步拓寬了我們對腸道微生物影響宿主健康方式和機制的認知，并為預防肥胖提供了新的藥物候選和方法開(kāi)發(fā)策略。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)中國縱向隊列（839人）的代謝組學(xué)分析，發(fā)現血清中微生物來(lái)源的芳香族氨基酸（AAA）代謝物與體脂積累呈負相關(guān)，其中，4-羥基苯乙酸（4HPAA）是與肥胖關(guān)聯(lián)性最強的代謝物，其水平與全身脂肪含量、膽固醇等指標顯著(zhù)負相關(guān)。而膽汁酸代謝物與肥胖呈正相關(guān)。
微生物AAA代謝與人體脂肪堆積相關(guān)
口服 4HPAA 及其類(lèi)似物（3HPP、4HPP），或產(chǎn)4HPAA 的細菌（例如Clostridium argentinense），均顯著(zhù)抑制了高脂飲食（HFD）小鼠的體重增長(cháng)、脂肪堆積以及肝臟脂肪變性，而對正常飲食小鼠無(wú)影響。
研究團隊進(jìn)一步探索了4HPAA 的作用機制，研究結果顯示，4HPAA 作用于腸黏膜（因此口服有效），發(fā)揮免疫調節作用，緩解慢性腸道炎癥，改善腸道屏障功能，并控制脂質(zhì)吸收，從而預防肥胖。
研究體進(jìn)一步證明了4HPAA 的肥胖預防作用不依賴(lài)于腸道菌群，T 細胞和 B 細胞對于 4HPAA 介導的肥胖預防作用并非必不可少，而固有淋巴細胞（ILC）則與其具有拮抗作用。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次明確了微生物的芳香族氨基酸（AAA）代謝物（4HPAA）通過(guò)腸道免疫調控（而非傳統能量代謝途徑）影響脂質(zhì)吸收，為肥胖干預提供了新靶點(diǎn)。4HPAA 及其類(lèi)似物或產(chǎn)此類(lèi)代謝物的益生菌，有望成為抗肥胖的膳食補充劑或治療藥物。
西湖大學(xué)醫學(xué)院/生命科學(xué)學(xué)院/未來(lái)產(chǎn)業(yè)研究中心陶亮、鄭鉅圣以及中山大學(xué)陳裕明為論文的共同通訊作者。西湖大學(xué)副研究員蔣增良（現為浙江大學(xué)百人計劃研究員）、博士后陳靈君、博士生賀柳晴和李諦音，中山大學(xué)卓來(lái)寶為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01246-5
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