一個(gè)創(chuàng )新藥圈萬(wàn)眾期待的三期臨床VERITAC-2出爐。

VERITAC-2的成敗，不僅僅針對Arvinas公司的股價(jià)是否能打開(kāi)空間，更在于Protac這一技術(shù)開(kāi)發(fā)思路能否真正做出新一代的腫瘤/自免藥物，以解決過(guò)去多代小分子藥物的耐藥和安全性問(wèn)題。

3月11日晚，Arvinas和輝瑞宣布了VERITAC-2臨床試驗取得積極頂線(xiàn)結果，在雌激素受體1（ESR1）突變體人群中達到其主要終點(diǎn)，在無(wú)進(jìn)展生存期方面顯示出具有統計學(xué)意義和臨床意義的改善；ESR1突變ER+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌人群中，其結果超過(guò)了預先設定的目標風(fēng)險比0.6，這算是一個(gè)不錯的數據。雖

說(shuō)VERITAC-2在持有ESR1突變亞組做出了優(yōu)效，但是其在ITT總人群中沒(méi)有達到統計學(xué)意義，無(wú)疑給自己挖下了一個(gè)坑。

據《柳葉刀》子刊一篇報道指出，約有40%的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制劑治療疾病進(jìn)展后，血液中可檢測到ESR1突變，這意味著(zhù)ARV-471未來(lái)有可能只能拿到這一塊的市場(chǎng)份額。

VERITAC-2這一結果一出，Arvinas算是“喜事喪辦”，也多少有些壯志未酬之感，公司股價(jià)盤(pán)前跌幅一度超過(guò)40%。

01
全球PROTAC龍頭

如果要定義Arvinas（Nasdaq：ARVN）是全球的PROTAC龍頭，相信少有投資者會(huì )反駁，它目前的進(jìn)展毋庸置疑是專(zhuān)注開(kāi)發(fā)Protac藥物的biotech中最快的。Arvinas在2018年上市時(shí)，市值連1億美元都未能夠著(zhù)，但卻在之后數年中股價(jià)迎來(lái)突飛猛進(jìn)，2019年底市值便突破15億美元，到了2021年，市值最高時(shí)曾逼近50億美元。對于biotech而言，算是已經(jīng)快向中型biotech逼近，當然這其中有美國生物醫藥整體β行情推波助瀾的作用。

但更為重要的，是ARVN對自身概念的不斷驗證，臨床進(jìn)展的不斷推進(jìn)。ARV-471的首次臨床試驗數據發(fā)布是在2021年12月，在臨床I期的試驗中，ARV-471啃的就是硬骨頭。

在患者基線(xiàn)上，此前患者中位治療線(xiàn)數達到了4，并且100%接受了CDK4/6抑制劑的治療，80%接受了氟維司群（雌激素受體抑制劑）的治療，可以說(shuō)治療線(xiàn)數是非常之后了。當時(shí)的劑量設計上，采取了“3＋3”的劑量爬坡策略，從30mg爬坡到700mg，其中360mg和500mg的人數最多。

最后臨床獲益率（CBR：確認的完全緩解、部分緩解或病情穩定≥24周）達到了40%，并且3例確認的PR。

臨床I期的小試牛刀，大抵如此。畢竟其中人數也較少，劑量也在探索，也沒(méi)有和其他藥物聯(lián)用，例如氟維司群或者CDK4/6抑制劑聯(lián)用，何況還是如此后線(xiàn)的治療。而之后臨床II期的數據，或許則更加值得關(guān)注。

這項被稱(chēng)為VERITAC的II期試驗同樣被眾多行業(yè)人士注目，它針對ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌 (mBC) 患者。本次臨床II期試驗，樣本也更豐富，并且分為單藥治療以及和CDK4/6抑制劑聯(lián)用兩組，ARV-471有200mg（35人）和500mg（36人）兩種給藥方式?；颊呋€(xiàn)與臨床I期類(lèi)似，同樣100%患者接受了CDK4/6抑制劑治療，79%的患者接受過(guò)氟維司群治療。

在最后的臨床數據上，其實(shí)不同劑量組的患者差別并不大：200mg劑量組CBR為37.1%，500mg劑量組的CBR為39%，而真正決定著(zhù)療效差異的因素，則是患者是否有ESR1突變。ESR1基因編碼雌激素受體α（ERα），它的突變是使得內分泌療法產(chǎn)生耐藥性的主要原因。而在該次臨床試驗中，患有該基因突變的患者卻擁有了更加驚艷的療效：500mg劑量組中，患有該突變的患者臨床獲益率（CBR）達到了55%，200mg劑量組患有該突變的患者CBR達到了47%。

這真正實(shí)現了后線(xiàn)治療的意義，讓耐藥后的患者獲得了更加出色的療效。在最后考慮到安全性等原因200mg被選為最終臨床III期的推薦劑量。

02
III期臨床的期待

根據clinical trial官網(wǎng)，本次III期臨床VERITAC-2開(kāi)始于2023年3月，主要終點(diǎn)大概于2025年1月底左右達到。根據Arvinas的2月PPT介紹，本次數據讀出就在2025年Q1，即3月內就將讀出數據。

先看VERITAC-2這一臨床試驗的設計：針對的是ER+/her2-型乳腺癌，遵循的也是常規的先推后線(xiàn)治療的慣例，如圖所示，患者入組必須接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療，依舊延續著(zhù)此前臨床100% CDK4/6抑制劑前線(xiàn)治療的標準，但是此前臨床I期和II期都收的絕大多數患者中都接受過(guò)化療，而本次III期臨床的入組標準來(lái)看，不收接受了化療的患者：這其實(shí)也意味著(zhù)治療線(xiàn)數向前的推進(jìn)，不再是此前的末線(xiàn)治療，這也會(huì )拔高投資者對該藥物數據的預期，這樣一來(lái)公司股價(jià)在數據讀出只成功了ESR1突變亞組后大跌有了很好的解釋。

（圖片來(lái)源：arvinas官網(wǎng)PPT）

而對照組藥物就是內分泌療法的代表——氟維司群。當然，甚至可以說(shuō)ARV-471是氟維司群上的延續，二者都是內分泌療法，并且氟維司群在阻斷雌激素受體的同時(shí)也會(huì )促進(jìn)其氟維司群-ER復合物的降解。當然，這并不是像PROTAC這般設計的刻意為之，而只是因為二者結合后復合物的不穩定性導致的。

這雙重作用機制也使得氟維司群與CDK4/6療法一時(shí)之間成為ER+/her2-的主流療法。從此前的懸念來(lái)看，目前有個(gè)很重要的點(diǎn)預計要被投資者正視，那就是在前文所述，

ARV-471在ESR1突變中發(fā)揮了非常不錯的療效，但對于ESR1野生型患者在主要終點(diǎn)敗下陣來(lái)，從而影響到整體的統計學(xué)意義的達成。

此外，ARV-471在臨床II期試驗中的mPFS也并不長(cháng)：總體mPFS在3.7個(gè)月，這當然與臨床II期是末線(xiàn)治療有關(guān)；而臨床III期亞組中究竟mPFS對比氟維司群能夠有多大的獲益，也是投資者所重點(diǎn)關(guān)注的。如今數據新鮮出爐，可以看到在整個(gè)ITT人群中，mPFS確實(shí)沒(méi)有實(shí)現臨床獲益，實(shí)現了的僅是ESR1突變亞組。

可以說(shuō)，此前的擔憂(yōu)都在此刻成為了現實(shí)。

除了本III期臨床之外，ARV-471還在進(jìn)行的臨床試驗也并不少。如圖所示，接下來(lái)計劃的III期臨床包括了與CDK4/6抑制劑在二線(xiàn)聯(lián)用的治療，以及更重要的，與輝瑞的CDK4抑制劑——atirmociclib的一線(xiàn)聯(lián)用III期。

作為CDK4中的first in class，atirmociclib目前的三期臨床數據同樣惹眼。

（圖片來(lái)源：arvinas官網(wǎng)PPT）

這些后續的臨床，至少在VERITAC-2的懸念揭曉后，可以作為Arvinas的股價(jià)支撐。

03
其它潛力管線(xiàn)

ARV-766此前有過(guò)介紹，它是ARV-471的鏡像——雄激素受體降解劑，被用作治療前列腺癌，具體參照文章《下一個(gè)大BD密碼》，這條管線(xiàn)目前被BD給了諾華：諾華花了預付款1.5億美元，與后續里程碑付款10.1億美元拿下它與另一款臨床前PROTAC藥物的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。

而ARVN目前還有其它非常值得關(guān)注的管線(xiàn)，CNS領(lǐng)域管線(xiàn)方面，ARV-102便是一例，它主要靶向LRRK2——一項影響帕金森疾病發(fā)展的關(guān)鍵激酶。目前已知的，LRRK2在晚發(fā)性帕金森?。≒D）中具有顯著(zhù)作用，特別是其特定的功能增益突變與PD的風(fēng)險顯著(zhù)增加有關(guān)。這些突變可能導致LRRK2激酶活性異常增強，影響神經(jīng)細胞的正常功能和存活，進(jìn)而導致PD的發(fā)展。

而ARV-102作為其降解劑，與該激酶抑制劑（例如ML-1468）走的是不同的設計思路，具體不同的設計思路未來(lái)會(huì )帶來(lái)怎樣驚艷的臨床效果，則至少需要臨床II期或者再之后的試驗去驗證。

但就目前的數據來(lái)看，ARV-102對實(shí)現LRRK2的降解效果還是非常明顯的。具體與安慰劑對照的百分比如圖所示。

（圖片來(lái)源：arvinas官網(wǎng)PPT）

目前該藥也正在進(jìn)行first in human階段的臨床試驗，首發(fā)數據將有望在今年4月的阿茲海默/帕金森癥會(huì )議上讀出。

此外，另一條針對血液病的管線(xiàn)——ARV-393也是條懸念十足的管線(xiàn)。

該管線(xiàn)降解的是靶點(diǎn)Bcl-6，也是一個(gè)全新的靶點(diǎn)，其治療的是彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。BCL6是一種原癌基因，是DLBCL發(fā)病機制中的關(guān)鍵轉錄抑制因子，其在發(fā)生中心（簡(jiǎn)稱(chēng)GC，是B細胞成熟和分化的關(guān)鍵場(chǎng)所）反應中的異常表達直接推動(dòng)了DLBCL的發(fā)展。如果阻斷BCL6與共抑制因子SMRT的相互作用，就能激活BCL6下游基因的表達，從而抑制DLBCL腫瘤的生長(cháng)。

（圖片來(lái)源：arvinas官網(wǎng)PPT）

如圖所示，在相關(guān)的腫瘤模型，ARV-393隨著(zhù)劑量的增加，對腫瘤體積的抑制功能也隨之增強。目前該藥處于臨床I期患者招募階段。

（圖片來(lái)源：arvinas官網(wǎng)PPT）

結語(yǔ)：總的來(lái)說(shuō)，全球PROTAC龍頭ARVN的三期數據的靴子落地，有喜有憂(yōu)。它本次三期臨床的成功與否決定著(zhù)它自身之后至少30%以上的市值影響，這家公司走到今日，有了如今的想象力已經(jīng)實(shí)屬不易，接下來(lái)的懸念，也就在ESR1突變人群中的獲批問(wèn)題了。而VERITAC-2研究對于整個(gè)Protac的影響，也是中性偏正面的，至少首個(gè)分子在成藥有了一席之地。