2025年3月8日，東南大學(xué)生命健康高等研究院執行院長(cháng)、蘇州星奧拓維生物技術(shù)有限公司首席科學(xué)家柴人杰教授、加州大學(xué)歐文分校曾凡鋼教授、山東省第二人民醫院徐磊教授，北京理工大學(xué)齊潔玉副教授在國際頂尖醫學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）發(fā)表了題為：OTOF-Related Gene Therapy: A New Way but a Long Road Ahead 的學(xué)術(shù)通訊（Correspondence），系統總結了針對 OTOF 基因突變導致遺傳性耳聾的基因治療臨床進(jìn)展，深入探討了其技術(shù)挑戰與未來(lái)方向，并介紹了團隊開(kāi)展的 IIT 臨床試驗中一名 23.9 歲的患者取得了令人鼓舞的聽(tīng)覺(jué)恢復效果，這是首次在成年耳聾患者中恢復聽(tīng)覺(jué)，表明了即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益。
針對聽(tīng)力障礙的基因療法是治療遺傳性聽(tīng)力損失的一項有前景的進(jìn)展，尤其是與 OTOF 基因相關(guān)的耳聾。OTOF 基因的突變會(huì )破壞耳蝸內毛細胞的突觸傳遞，導致嚴重的先天性耳聾，并且是常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9）的主要病因。對于受影響的個(gè)體來(lái)說(shuō)，人工耳蝸植入術(shù)可以恢復部分聽(tīng)力，但無(wú)法完全復制自然聽(tīng)覺(jué)，存在音質(zhì)和言語(yǔ)識別方面（尤其是在嘈雜環(huán)境中）局限性。
基因療法直接靶向 OTOF 相關(guān)耳聾的根本原因。2019 年，兩項獨立的動(dòng)物研究證明了 OTOF 基因療法的概念可行性。來(lái)自法國巴斯德研究所和德國哥廷根大學(xué)的研究人員各自通過(guò)雙 AAV 載體遞送 Otof 基因，恢復了 DFNB9 耳聾小鼠模型的聽(tīng)力【2、3】。
到 2024 年，復旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來(lái)團隊和東南大學(xué)柴人杰團隊分別在《柳葉刀》和 Advanced Science 發(fā)表臨床研究數據，證實(shí)了 雙 AAV 載體遞送 OTOF 基因能夠部分恢復 OTOF 基因突變導致的 DFNB9 兒童的聽(tīng)覺(jué)功能【4、5】。這為單次基因治療干預實(shí)現接近生理水平的聽(tīng)力恢復帶來(lái)了希望。這種基因療法為 DFNB9 患者，尤其是兒童患者帶來(lái)了變革性機遇，因為早期的聽(tīng)覺(jué)干預對于其語(yǔ)言和認知的最優(yōu)發(fā)育至關(guān)重要。
然而，OTOF 基因治療仍面臨重大技術(shù)與臨床挑戰。OTOF 基因尺寸龐大（超過(guò) AAV 載體的常規承載能力），需采用雙載體系統（將基因拆分為兩部分，使用兩個(gè) AAV 載體分別遞送，然后在細胞內重組）等創(chuàng )新遞送策略，但這可能導致基因表達不一致和整合風(fēng)險。遞送劑量、載體比例、表達效率和長(cháng)期安全性等關(guān)鍵參數仍處于實(shí)驗優(yōu)化階段。此外，對 AAV-OTOF 的免疫反應可能引發(fā)耳蝸炎癥和損傷。耳蝸（內耳中負責聲音感知的螺旋形結構）的復雜解剖使精準遞送和劑量?jì)?yōu)化困難重重。隨著(zhù)臨床試驗推進(jìn)，人們認識到理想的 AAV-OTOF 治療方案不僅要實(shí)現毛細胞轉基因表達，還需考量更多人為因素。
其中一個(gè)關(guān)鍵因素是患者的年齡。動(dòng)物研究表明，更年輕的受試者具有更大的聽(tīng)力恢復潛力。對于 OTOF 基因治療，通常選擇的受試者是嬰兒和幼兒，因為他們可能具有更強的發(fā)育可塑性，對病毒載體的免疫反應也較弱，從而降低炎癥或耳蝸損傷的風(fēng)險。
柴人杰團隊最近開(kāi)展的一項多中心臨床試驗（NCT05901480）中，一名 23.9 歲的成年患者取得了令人鼓舞治療效果。在接受 AAV-OTOF 注射后 9 個(gè)月，其短聲誘發(fā)的聽(tīng)性腦干反應（ABR）、平均音調爆發(fā) ABR 和行為聽(tīng)閾分別為 40 分貝、63 分貝和 63 分貝，而基因治療前的閾值分別為大于 100 分貝、大于 100 分貝和 101 分貝（正常聽(tīng)力閾值≤25 分貝，>90 分貝屬于極重度耳聾）。據悉，該 IIT 臨床試驗覆蓋了 1.5 歲到 23.9 歲、從雜合突變到純合突變的 11 名 DFNB9 患者，治療方案包括單側耳基因治療和雙側耳基因治療。
這一結果表明，即使是患有 OTOF 相關(guān)耳聾的成年患者，也能從基因治療中獲益?；虔煼赡鼙热斯ざ佒踩胄g(shù)提供更自然的聽(tīng)力，有可能為老年患者更快帶來(lái)功能上的益處。
未來(lái)，OTOF 基因治療應著(zhù)重攻克技術(shù)難題并優(yōu)化治療時(shí)機。研究必須優(yōu)先考慮改進(jìn)基因遞送技術(shù)，例如優(yōu)化的雙載體系統或緊湊的微型基因構建體，以確保轉基因的穩定和高效表達。臨床前研究需要確定最佳治療時(shí)機或療效最佳的治療窗口。對不同年齡段的患者進(jìn)行治療，不僅能確定最佳治療時(shí)機，還能增進(jìn)對聽(tīng)覺(jué)發(fā)育與治療效果之間年齡相關(guān)相互作用的理解。最后，還需要開(kāi)展縱向研究來(lái)追蹤治療后的安全性和有效性，以確定 OTOF 基因療法的持久性及其總體益處。
論文鏈接：
1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00248-X/fulltext
2. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1817537116
3. https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.201809396
4. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02874-X/fulltext
5. https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202306788
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