食管癌是中國人群高發(fā)的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例占全球的53% ，5年生存率不到30%，嚴重危害人民生命健康。中國患者以食管鱗癌為主，而歐美以食管腺癌為主，兩者在發(fā)病原因和疾病診治上存在顯著(zhù)差異。多年的流行病學(xué)研究表明，我國食管癌死亡率居高不下的主要原因是患者在早期沒(méi)有被發(fā)現，臨床就診時(shí)患往往已到了中晚期，導致平均生存時(shí)間不到8個(gè)月，5年生存率不足5%。如果能做到早發(fā)現，癌患者的5年生存率可達90%以上。因此，如何早發(fā)現、早診斷、早治療，對降低食管癌發(fā)病率和死亡率至關(guān)重要。
癌變是一個(gè)漫長(cháng)的過(guò)程，需經(jīng)歷從正常→癌前病變→浸潤癌的惡性演進(jìn)過(guò)程。癌前病變是癌變的關(guān)鍵階段，這方面的檢查、治療技術(shù)都非常成熟，如果能在早期發(fā)現食管癌前病變并進(jìn)行胃鏡下粘膜切除治療，就可有效阻止其發(fā)展到晚期癌，達到臨床治愈。因此，全方位系統性揭示和刻畫(huà)癌前病變時(shí)空演進(jìn)過(guò)程，揭示上皮細胞與其微環(huán)境的交互作用，探索腫瘤形成的動(dòng)態(tài)分子路徑，進(jìn)而發(fā)現潛在的預防性干預靶點(diǎn)和早診標志物，成為關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題。
2025 年 3 月 10 日，Cancer Cell 以封面論文形式發(fā)表了題為：Single-cell Multi-stage Spatial Evolutional Map of Esophageal Carcinogenesis 的研究論文。
研究團隊扎根河南林州食管癌醫院（原姚村衛生院），通過(guò)長(cháng)期跟蹤隨訪(fǎng)，獲得了大量珍貴的食管癌變全過(guò)程組織樣本。在此基礎上，團隊運用前沿的單細胞空間轉錄組技術(shù)，成功繪制了全球首個(gè)單細胞分辨率的食管多階段癌變“時(shí)-空 ”動(dòng)態(tài)演化圖譜，實(shí)現了對食管癌變全過(guò)程的系統性解析。研究突破傳統腫瘤線(xiàn)性演化理論的局限，創(chuàng )新性地提出“癌變空間演化”理論框架，首次揭示了腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）與侵襲性上皮細胞在癌前病變階段就可形成關(guān)鍵交互生態(tài)位（CAF-Epi niche）的腫瘤演化新機制。
這一關(guān)鍵生態(tài)位可作為多種鱗狀細胞癌的癌前病變進(jìn)展風(fēng)險預測的重要依據，不僅為系統解析食管癌病因和演進(jìn)機制奠定了重要理論基礎，更為建立腫瘤早篩早診的“新林州模式”提供了科學(xué)依據，對推動(dòng)食管癌的早診早治具有重要的臨床實(shí)踐價(jià)值。
腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個(gè)復雜的多階段過(guò)程，其中癌細胞與微環(huán)境細胞的空間互作和協(xié)同演化在癌變過(guò)程中起到關(guān)鍵作用。然而，現有研究手段和理論框架存在顯著(zhù)局限性：?jiǎn)渭毎麥y序技術(shù)雖能解析細胞異質(zhì)性，卻丟失了空間位置信息；傳統空間轉錄組技術(shù)受限于分辨率，難以在單細胞水平精準解析腫瘤微環(huán)境。這些技術(shù)瓶頸嚴重制約了對腫瘤發(fā)生發(fā)展機制的深入理解，也阻礙了精準診斷標志物的發(fā)現和靶向干預策略的開(kāi)發(fā)。
針對這一科學(xué)難題，研究團隊采用 Xenium In Situ 和 TF-seqFISH 兩種單細胞分辨率空間轉錄組學(xué)前沿技術(shù)，對 43 名患者的 127 個(gè)食管癌變多階段組織樣本 進(jìn)行深度解析，繪制了包含 640 萬(wàn)個(gè)細胞的精準癌變空間動(dòng)態(tài)演化圖譜，首次在單細胞分辨率下系統揭示了食管癌變過(guò)程中特定細胞類(lèi)型、基因表達譜及空間定位的協(xié)同演化規律，為理解食管癌的發(fā)生發(fā)展提供了創(chuàng )新性時(shí)空維度洞察。
研究發(fā)現，食管癌的演進(jìn)過(guò)程主要由一群具有高增殖表型的上皮細胞亞群驅動(dòng)。在癌前病變早期，這些細胞向食管腔內擴張并逐步擠占正常上皮細胞的生態(tài)位；隨著(zhù)病變進(jìn)展，它們進(jìn)一步演化出去分化（dedifferentiation）和高侵襲性（invasive）表型，突破上皮-間質(zhì)屏障，誘導周?chē)３衫w維細胞轉化為腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF），并在浸潤前沿形成關(guān)鍵的 CAF-Epi 交互細胞生態(tài)位（CAF-Epi niche）。這一生態(tài)位通過(guò)驅動(dòng)細胞外基質(zhì)（ECM）重塑，阻隔免疫細胞浸潤，同時(shí)促進(jìn) SPP1+ 巨噬細胞和 Treg 等免疫抑制性細胞的形成，進(jìn)而加速了腫瘤的免疫逃逸進(jìn)程。
通過(guò)系統的體外和體內實(shí)驗，研究團隊揭示了 CAF-Epi 生態(tài)位形成的分子機制。研究發(fā)現，上皮細胞中 JAG1-NOTCH1 信號軸的激活是生態(tài)位形成的關(guān)鍵驅動(dòng)因素。該信號軸通過(guò)轉錄激活 CXCL1/8，誘導正常成纖維細胞向 CAF 轉化；而激活的 CAF 又反過(guò)來(lái)促進(jìn)上皮細胞的侵襲性表型，形成雙向協(xié)同演化機制?；谑彻芴禺愋郧贸?NOTCH1 的轉基因小鼠模型，研究證實(shí)阻斷 JAG1-NOTCH1 信號通路可顯著(zhù)抑制 CAF-Epi 生態(tài)位的形成，從而有效阻礙食管癌的進(jìn)展。這一發(fā)現首次從空間維度系統揭示了食管癌變過(guò)程中細胞生態(tài)位的動(dòng)態(tài)演化規律，不僅深化了對食管癌發(fā)生發(fā)展機制的認識，更為靶向腫瘤生態(tài)位的精準干預策略提供了重要的理論依據。
尤為重要的是，該研究實(shí)現了從基礎研究到臨床轉化的突破。研究團隊基于 CAF-Epi 生態(tài)位構建了風(fēng)險評分模型，通過(guò)多中心、大樣本臨床隊列驗證，該模型不僅能夠顯著(zhù)預測食管癌前病變的進(jìn)展風(fēng)險，還在頭頸鱗癌、肺鱗癌、宮頸鱗癌等泛鱗癌患者中展現出卓越的疾病進(jìn)展和預后預測效能。這一突破性成果證實(shí) CAF-Epi 生態(tài)位可作為癌前病變進(jìn)展的新型生物標志物和預后評估工具，為腫瘤早診的臨床決策提供了有力支持，推動(dòng)了腫瘤早診向更高維度發(fā)展，具有深遠的臨床轉化意義。
河南省林州市（原稱(chēng)林縣）是我國食管癌的高發(fā)區。1959 年起，遵照周恩來(lái)總理 “摸清情況，研究出對策” 的指示和總理的親切關(guān)懷下，中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院的醫生和科學(xué)家們組成北京醫療隊進(jìn)駐林縣，建立了我國第一個(gè)腫瘤流行。
病學(xué)調查現場(chǎng)，開(kāi)啟了大規模腫瘤流行病學(xué)研究的先河。66 年來(lái)，幾代科學(xué)家秉承“牢記使命、不畏艱難、勇于探索、甘于奉獻”的北京醫療隊精神，經(jīng)過(guò)持續不懈探索，逐步構建起獨具林縣特色的食管癌早診早治體系，為當地食管癌發(fā)病率的顯著(zhù)下降作出了突出貢獻。然而，“林縣食管癌篩查模式”仍主要依賴(lài)傳統流行病學(xué)調查和有創(chuàng )的胃鏡檢查技術(shù)，特別是對于處在癌前病變（高/低級別不典型增生）階段人群，腫瘤是否發(fā)生進(jìn)展、病變復發(fā)風(fēng)險等關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題仍缺乏系統的理論支撐，更缺乏快捷、無(wú)創(chuàng )的診治技術(shù)手段，這一瓶頸嚴重制約了林縣食管癌篩查模式的大規模推廣和應用。
該研究通過(guò)系統繪制食管癌變全景圖譜，揭示了 CAF-Epi 生態(tài)位在癌前病變風(fēng)險預測中具有重要價(jià)值。這一發(fā)現不僅為食管癌變機制提供了全新的理論框架，也為在全國推廣腫瘤早篩早診的“新林州模式”奠定了重要科學(xué)基礎，為解決長(cháng)期困擾我國食管癌篩查的技術(shù)瓶頸提供了關(guān)鍵依據。
中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院林東昕院士、吳晨教授，華中科技大學(xué)公共衛生學(xué)院常江教授，北京師范大學(xué)王曉群教授及中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所 Andrew Teschendorff 教授為本研究的共同通訊作者，團隊成員具有不同的科學(xué)研究背景，形成了交叉互補優(yōu)勢，共同完成此項目。中國醫學(xué)科學(xué)院腫瘤醫院盧俊廷博士、劉清怡博士、向濤博士和張少森副研究員為共同第一作者。王曉群團隊的劉澤源博士（昌平實(shí)驗室）與李馬宇卿（北師大博士生），食管癌變動(dòng)態(tài)演變研究隊列的所有工作人員和參與者給予了支持。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00061-3
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