線(xiàn)粒體丙酮酸轉運蛋白（MPC）是連接細胞溶質(zhì)糖酵解和線(xiàn)粒體氧化磷酸化的中心代謝物，負責將丙酮酸轉運進(jìn)入線(xiàn)粒體基質(zhì)。因此，它充當著(zhù)關(guān)鍵的代謝“守門(mén)人”，在細胞代謝中發(fā)揮著(zhù)基礎性的作用。此外，MPC 還是治療糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎以及神經(jīng)退行性疾病藥物的關(guān)鍵靶點(diǎn)。
然而，盡管 MPC 在生理和醫學(xué)中發(fā)揮重要作用，但其轉運功能的分子機制以及藥物如何抑制 MPC，目前仍不清楚。
2025年3月5日，斯坦福大學(xué)馮亮團隊（何崢、張建秀為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Nature?上發(fā)表了題為：Structure of mitochondrial pyruvate carrier and its inhibition mechanism?的研究論文。
該研究利用冷凍電鏡技術(shù)解析了人源線(xiàn)粒體丙酮酸轉運蛋白（MPC）的多種構象狀態(tài)，并揭示了其底物結合和小分子抑制機制。這一成果為深入理解 MPC 功能機制和設計靶向藥物奠定了分子基礎，是線(xiàn)粒體轉運研究的一項重大進(jìn)展。
在這項最新研究中，研究團隊成功表達并純化了人源 MPC1-MPC2 復合物，并利用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)解析出多組高分辨率蛋白復合物結構，從而確定了這一重要轉運蛋白的結構，描繪了其底物結合位點(diǎn)和易位途徑，并揭示了其主要構象狀態(tài)。這些結果解決了長(cháng)期以來(lái)關(guān)于 MPC 拓撲結構和寡聚狀態(tài)的問(wèn)題，提供了其在轉運過(guò)程中的分子變構機理，為深入理解其功能機制提供了關(guān)鍵數據。
接下來(lái)，研究團隊進(jìn)一步分析了 MPC 的三種小分子抑制劑——UK5099、AKOS005153046?和噻唑烷二酮（TZD）衍生物 GW604714X 與其結合及發(fā)揮抑制作用的機制。
這些發(fā)現為理解 MPC 的功能提供了分子基礎，并為開(kāi)發(fā)更有效的靶向 MPC 的治療試劑鋪平了道路。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08667-y
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