代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASLD），之前稱(chēng)為非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD），已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病之一，在全球和亞洲的患病率接近 30%。其更嚴重的形式是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），其特征是肝細胞損傷和炎癥，伴或不伴纖維化，導致更重的肝臟相關(guān)發(fā)病率和死亡率負擔，是當前的主要健康挑戰。
2025 年 2 月 26 日，中國科學(xué)院上海藥物研究所謝岑/劉雅萌團隊、柳紅團隊與上海交通大學(xué)附屬瑞金醫院感染科謝青團隊合作，在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上發(fā)表了題為：Hepatic sphingomyelin phosphodiesterase 3 promotes steatohepatitis by disrupting membrane sphingolipid metabolism 的研究論文。
該研究發(fā)現，定位于小窩區域的鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過(guò)破壞肝細胞的膜鞘脂代謝促進(jìn)脂肪性肝炎，而抑制肝臟 SMPD3 能夠恢復膜鞘脂代謝平衡，為開(kāi)發(fā)新型代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）療法指明了重要方向。
在這項新研究中，研究團隊確定了鞘磷脂磷酸二酯酶3（SMPD3）通過(guò)增強細胞膜鞘磷脂水解，成為肝臟神經(jīng)酰胺蓄積的關(guān)鍵驅動(dòng)因子。肝細胞特異性敲除?Smpd3 基因或藥物抑制 SMPD3 蛋白，均可緩解代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），而重新引入 SMPD3 則逆轉了 MASH 的緩解。
盡管健康肝臟僅低水平表達 SMPD3，但脂毒性誘導的 DNA 損傷通過(guò)抑制去乙?；?（SIRT1），在 MASH 進(jìn)程中觸發(fā) SMPD3 表達上調。該過(guò)程破壞膜鞘磷脂-神經(jīng)酰胺平衡，并通過(guò)增強小窩依賴(lài)性脂質(zhì)攝取及脂肪變性肝細胞的細胞外囊泡（EV）分泌加劇炎癥和纖維化，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。
因此，SMPD3 成為整合 MASH 關(guān)鍵病理特征的核心樞紐。
值得注意的是，該研究發(fā)現了一種可同時(shí)激活 SIRT1 并抑制 SMPD3 的雙功能化合物——DC17，相比單靶點(diǎn)藥物，DC17 在多種 MASH 動(dòng)物模型中均表現出更顯著(zhù)的治療效果，提示了 SIRT1-SMPD3 信號軸作為一個(gè)協(xié)同靶點(diǎn)在 MASH 治療中的潛力。
該研究的核心發(fā)現：
● 細胞膜上 SMPD3 驅動(dòng)的鞘磷脂水解可提高 MASH 中的神經(jīng)酰胺；
● 敲除 SMPD3 可減輕 MASH，而 SMPD3 的重新表達可逆轉這種保護作用；
● SMPD3 調節小窩依賴(lài)性脂質(zhì)攝取和細胞外囊泡釋放；
● 同時(shí)靶向 SIRT1 和 SMPD3 的 DC17 在 MASH 治療中有效。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，抑制肝臟 SMPD3 能夠恢復膜鞘脂代謝平衡，為開(kāi)發(fā)新型 MASH 療法指明了重要方向。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00016-6
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