近年來(lái)，嵌合抗原受體 T 細胞療法（CAR-T）和T細胞受體工程化 T 細胞療法（TCR-T）等過(guò)繼細胞免疫療法（ACT）展現了強大的抗腫瘤效果，然而，耐藥性是它們臨床應用中面臨的主要挑戰。
2025 年 2 月 20 日，賓夕法尼亞大學(xué)的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：EZH1/EZH2 inhibition enhances adoptive T cell immunotherapy against multiple cancer models 的研究論文。
該研究揭示了 EZH1/EZH2 抑制劑通過(guò)表觀(guān)遺傳重編程，增強過(guò)繼 T 細胞療法（CAR-T 和 TCR-T）的抗腫瘤效果。
在這項新研究中，研究團隊認為，抑制腫瘤驅動(dòng)基因的甲基轉移酶 EZH2 和 EZH1 可以通過(guò)將癌細胞重塑為更具免疫原性的狀態(tài)，從而增強過(guò)繼細胞免疫療法（ACT）效果。
研究團隊發(fā)現，在人 B 細胞淋巴瘤中，EZH2 抑制劑（tazemetostat）通過(guò)增強抗 CD19 CAR-T 細胞的活化、擴增和腫瘤浸潤來(lái)提高其療效。在機制上，tazemetostat 治療的腫瘤顯示出與黏附、B 細胞活化和炎癥反應相關(guān)的基因上調，并增加了對 CAR-T 細胞的親和力。此外，tazemetostat 還改善了 CAR-T 細胞和 TCR-T 細胞對多種血液類(lèi)腫瘤（骨髓瘤、急性髓系白血?。┖蛯?shí)體瘤（肉瘤、卵巢癌、前列腺癌）的療效。
研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，使用 valemetostat 同時(shí)抑制 EZH1 和 EZH2，比單一抑制 EZH2 的效果更強，能夠進(jìn)一步增強 CAR-T 在多種癌癥中的療效和持續擴增。
該研究的核心發(fā)現：
● 抑制 EZH1/2 可增強 CAR-T 和 TCR-T 細胞在多種腫瘤模型中的療效；
● 抑制 EZH1/2 將癌細胞重塑為更具有免疫原性的狀態(tài)；
● 抑制腫瘤 EZH1/EZH2 可增強 CAR-T 細胞的活化、擴增和浸潤。
總的來(lái)說(shuō)，該研究表明，在血液類(lèi)腫瘤和實(shí)體癌的臨床前模型中，抑制 EZH1/2，可將腫瘤重編程至更具免疫原性的狀態(tài)，并優(yōu)化 T 細胞功能，從而增強 CAR-T 和 TCR-T 細胞療法的效果。
EZH1/2 抑制劑通過(guò)“雙管齊下”策略——增強腫瘤免疫原性并優(yōu)化 T 細胞功能，為過(guò)繼性細胞療法提供了強效增效手段，對于 CAR-T 細胞治療后的復發(fā)的血液類(lèi)腫瘤患者，以及 CAR-T 細胞療法效果不佳的實(shí)體瘤患者，EZH1/2 抑制劑與過(guò)繼細胞免疫療法聯(lián)合，可能是一種有效策略。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00031-5
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