染色體結構維持復合物（Structural Maintenance of Chromosomes complexes，SMC）——包括粘連蛋白（cohesin）和凝縮蛋白（condensin）在真核生物基因組動(dòng)態(tài)折疊模式的調控中發(fā)揮核心作用。在 G1 期，cohesin 通過(guò)環(huán)擠壓（loop extrusion）機制組織基因組結構，并通過(guò)這一機制將基因組包裝形成拓撲關(guān)聯(lián)結構域（TAD）和染色質(zhì)環(huán)。這些結構通過(guò)維持基因啟動(dòng)子與遠端增強子的空間互作或絕緣隔離，進(jìn)而調控轉錄活性。進(jìn)入 S 期后，一類(lèi)獨特的 cohesin 復合體（cohesive-cohesin）通過(guò)拓撲環(huán)繞新復制的 DNA 鏈，介導姐妹染色單體的內聚作用（cohesion）。至 G2 期，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上共定位，提示二者可能發(fā)生空間互作。然而，目前對 cohesive-cohesin 在基因組上的分布規律仍缺乏系統研究，其參與基因組折疊的具體機制尚不明確，且兩種 cohesin 亞型如何相互影響仍有待闡明。
當細胞進(jìn)入有絲分裂時(shí)，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 逐漸從染色體臂解離。與此同時(shí)，凝縮蛋白 I 型和 II 型被逐步加載至染色質(zhì)，通過(guò)非序列依賴(lài)性的 DNA 環(huán)擠壓機制將染色質(zhì)壓縮成為染色體。雖然這幾個(gè)復合物在細胞周期的不同階段發(fā)揮作用，但它們在 G2 期與 M 期的轉換期間共存于染色質(zhì)上。這提示我們它們之間可能存在著(zhù)相互作用。深入探究這些復合物的作用，對于理解基因組的動(dòng)態(tài)折疊具有重要的意義。
2025年2月26日，深圳灣實(shí)驗室張浩岳課題組聯(lián)合黃愷課題組，在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Extensive mutual influences of SMC complexes shape 3D genome folding 的研究論文。
該研究詳細解析了三種主要的染色體結構維持復合物（SMC）——extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 在染色質(zhì)折疊過(guò)程中的復雜協(xié)作和拮抗作用。這些發(fā)現不僅拓展了我們對基因組三維結構形成的認識，也揭示了其動(dòng)態(tài)調控機制在細胞分裂以及染色質(zhì)結構重塑過(guò)程中的重要作用。
研究團隊首先通過(guò) CRISPR/Cas9 基因編輯技術(shù)和可誘導蛋白降解技術(shù)，對三個(gè)關(guān)鍵的蛋白 wapl (cohesin釋放因子)、sororoin (cohesive cohesin保護因子) 以及 SMC2 (condensin重要亞基) 分別進(jìn)行了標記，創(chuàng )造了兩種具有多個(gè)可控降解標簽的細胞系，即 WapldTag/SMC2mAID 和 WapldTag/SMC2mAID/SororinmAID 。這些遺傳工具實(shí)現了對 extrusive-cohesin、cohesive-cohesin 和 condensin 三種復合物的精準時(shí)空調控。
圖1. 兩種細胞系的構建以及關(guān)鍵蛋白的降解效果
研究團隊在此基礎上設計了八種不同的 SMC 復合物配置，利用高分辨率 Hi-C 技術(shù)對基因組結構進(jìn)行了詳細的空間分析，并結合 ChIP-seq 技術(shù)揭示了 SMC 復合物在基因組上的結合模式，系統性地探討了三種復合物單獨或協(xié)作時(shí)對基因組結構的影響。
圖2. 八種不同的 SMC 復合物配置
1. Condensin vs extrusive cohesin
研究發(fā)現，condensin 通過(guò)破壞 extrusive-cohesin 在 CTCF 結合位點(diǎn)的聚集，顯著(zhù)削弱了拓撲關(guān)聯(lián)域（TAD）和染色質(zhì)環(huán)的信號。這一過(guò)程促進(jìn)了間期染色質(zhì)向分裂期染色體的轉變。同時(shí)， extrusive-cohesin 可能在染色質(zhì)纖維上起到障礙作用，并阻礙 condensin 活性，進(jìn)而抑制 condensin 介導的染色體螺旋化過(guò)程。
2. Condensin vs cohesive cohesin
與 extrusive-cohesin 類(lèi)似，cohesive-cohesin 在染色體上的結合峰也會(huì )受到 condensin 的削弱。值得注意的是，condensin 并不是直接破壞 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上的分布，而是通過(guò)削弱 extrusive-cohesin 從而間接影響 cohesive-cohesin 在染色質(zhì)上的定位。另一方面，cohesive-cohesin 在有絲分裂進(jìn)程中同樣可以干擾 condensin 的功能，延遲染色體的軸向凝縮。
3. extrusive-cohesin vs cohesive-cohesin
extrusive-cohesin 是染色質(zhì)環(huán)或 TAD 形成的關(guān)鍵驅動(dòng)力，而 cohesive-cohesin 無(wú)法單獨形成這些結構。這一發(fā)現表明，extrusive-cohesin 與 cohesive-cohesin 在調控基因組折疊的功能上具有本質(zhì)區別。不僅如此，研究團隊發(fā)現 cohesive-cohesin 可以通過(guò)限制 extrusive-cohesin 的移動(dòng)，有效抑制染色質(zhì)環(huán)的擴展，這種作用發(fā)生在染色單體上。此外，當 extrusive-cohesin 和 cohesive-cohesin 共存時(shí)，它們共同對抗 condensin 的功能，顯著(zhù)延緩了染色體的凝縮過(guò)程。這種協(xié)同作用表明，cohesin 的兩種形式不僅功能互補，還可能通過(guò)復雜的機械互作調控染色體行為。
圖3. 三種SMC復合物之間的相互作用
綜上所述，該研究通過(guò)精巧的實(shí)驗設計，深入解析了染色質(zhì)折疊的分子機制，揭示了三種關(guān)鍵復合物之間錯綜復雜的相互調控網(wǎng)絡(luò )，拓展了我們對基因組三維結構形成的認識，為理解基因表達調控和染色體結構提供了重要的理論基礎。
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