帕金森?。≒arkinson’s Disease，PD），是一種影響運動(dòng)和認知功能的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），影響著(zhù)約 1%-2% 的 65 歲及以上老人。隨著(zhù)全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。
病理性 α-突觸核蛋白（α-Syn）在不同腦區聚集介導了帕金森病的疾病進(jìn)展。聚集的 α-Syn 蛋白形成纖維，以朊病毒樣（Prion-like）方式發(fā)揮作用，在大腦的不同區域傳播 α-Syn 病理，然而，其在神經(jīng)元之間傳遞的分子機制，目前仍不清楚。
之前的研究顯示，α-Syn 通過(guò)不同受體的內吞作用被內化，然而，其在神經(jīng)元上的特異性受體仍有待完全鑒定。郁金泰團隊曾于 2020 年 10 月在 Science Advances 期刊發(fā)表論文，首次發(fā)現了 FAM171A2 基因的單核苷酸多態(tài)性（rs708384）與帕金森病等神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險增加有關(guān)【1】。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平增加，并且與腦內 α-Syn 高聚集的指征相關(guān)。
2025年2月20日，復旦大學(xué)附屬華山醫院郁金泰教授團隊聯(lián)合復旦大學(xué)腦科學(xué)轉化研究院袁鵬教授及中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所劉聰教授（博士后吳凱敏為第一作者），在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Neuronal FAM171A2 mediates α-synuclein fibril uptake and drives Parkinson’s disease 的研究論文【2】。
該研究首次發(fā)現了帕金森?。≒D）的全新治療靶點(diǎn)——FAM171A2，并利用基于人工智能的蛋白質(zhì)結構預測和虛擬篩選技術(shù)，成功找到了具有潛在治療作用的小分子化合物。
這項研究發(fā)現的全新治療靶點(diǎn)和前在治療藥物有望從疾病早期對帕金森病進(jìn)行干預，延緩疾病進(jìn)展，結合現有的對癥治療手段，有望實(shí)現帕金森病病因治療與癥狀緩解的雙重突破。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)對超過(guò) 100 萬(wàn)樣本的大規模全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），發(fā)現 FAM171A2 基因的 5 個(gè)突變（例如rs850738、rs708384）與帕金森病風(fēng)險顯著(zhù)相關(guān)。帕金森病患者的腦脊液（CSF）中 FAM171A2 蛋白水平升高，且與 α-Syn 病理標志物呈負相關(guān)，提示其參與了 α-Syn 的異常聚集。
進(jìn)一步實(shí)驗驗證顯示，過(guò)表達 FAM171A2 會(huì )促進(jìn) α-Syn 纖維的被神經(jīng)元內吞，加劇病理擴散（例如向黑質(zhì)、紋狀體的擴散）和運動(dòng)功能障礙。而敲低 FAM171A2 能夠減少 α-Syn 纖維的內吞，保護多巴胺能神經(jīng)元，從而改善小鼠的運動(dòng)表現。研究團隊在小鼠神經(jīng)元中特異性敲除 FAM171A2，進(jìn)一步驗證了神經(jīng)元來(lái)源的 FAM171A2 在 α-Syn 病理傳播中是必要的。
從機制上來(lái)說(shuō)，FAM171A2 蛋白的胞外結構域 1 通過(guò)靜電力與 α-Syn 的 C 端相互作用，且高度選擇性地結合病理性 α-Syn（纖維形式），其對纖維形式 α-Syn 的選擇性結合是單體形式 α-Syn 的超 1000 倍。也就是說(shuō)，位于神經(jīng)元上的 FAM171A2 蛋白能夠高度選擇性的結合病理性 α-Syn，使其通過(guò)內吞作用進(jìn)入神經(jīng)元內，誘導神經(jīng)元內的正常的單體形式的 α-Syn 發(fā)生錯誤折疊，轉變?yōu)椴±硇?nbsp;α-Syn，進(jìn)而誘導神經(jīng)元死亡以及在神經(jīng)元之間傳播。
接下來(lái)，研究團隊使用 AlphaFold-Multitimer 預測了 FAM171A2-α-Syn 復合物結構，并利用虛擬篩選技術(shù)，從 7173 種化合物中篩選出了一種小分子藥物——Bemcentinib，其能夠競爭性結合 α-Syn 的 C 端，從而阻斷 FAM171A2 與 病理性 α-Syn 結合，抑制 FAM171A2 介導的神經(jīng)元對病理性 α-Syn 的內吞。
總的來(lái)說(shuō)，該研究首次闡明了 FAM171A2 作為病理性 α-Syn 的神經(jīng)元受體，揭示了其驅動(dòng)帕金森病病理傳播的分子機制，并成功篩選到了潛在抑制劑，為帕金森病的精準治療提供了新方向。未來(lái)研究可聚焦于靶向 FAM171A2 的藥物開(kāi)發(fā)及多維度驗證其臨床價(jià)值。
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2024 年 11 月 22 日，復旦大學(xué)附屬華山醫院郁金泰、毛穎團隊與復旦大學(xué)類(lèi)腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院程煒、馮建峰團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 在線(xiàn)發(fā)表了題為：Atlas of the plasma proteome in health and disease in 53,026 adults 的研究論文【3】。
這項研究全面繪制了人類(lèi)健康與疾病蛋白質(zhì)組圖譜，并結合人工智能大數據分析方法，構建了疾病診斷預測模型以及發(fā)現了 26 個(gè)藥物治療新靶點(diǎn)，為精準醫學(xué)的實(shí)施提供了重要科學(xué)依據。
該研究于 2025 年 1 月 9 日，登上了 Cell 期刊封面，該封面描繪了一個(gè)由蛋白質(zhì)構成的人類(lèi)，正在借助人工智能（由芯片和二進(jìn)制代碼代表）的幫助來(lái)檢查自己的健康狀況（通過(guò)心電圖監測界面來(lái)體現）。
論文鏈接：
1. https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abb3063
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp3645
3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01268-6
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