乳酸分泌被廣泛認為是癌癥的一個(gè)典型代謝特征，通常被稱(chēng)為 Warburg 效應。這種現象描述了癌細胞傾向于選擇糖酵解來(lái)獲取能量，即便在有氧的情況下也是如此，從而導致乳酸生成量增加。近期的研究不僅證實(shí)了這一認識，還進(jìn)一步探究了乳酸在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的作用，突顯了其作為細胞代謝副產(chǎn)物之外的多方面貢獻。
異常的乳酸相關(guān)代謝會(huì )促使腫瘤發(fā)展。乳酸代謝以及由乳酸誘導的異常葡萄糖和脂肪酸代謝描繪了腫瘤生態(tài)系統中的代謝演變，這與腫瘤的發(fā)展進(jìn)程相協(xié)調。
在腫瘤細胞的背景下，乳酸穿梭（缺氧和有氧腫瘤區域之間的乳酸交換）在腫瘤監測以及對不斷變化的代謝條件的適應中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。此外，乳酸還會(huì )影響腫瘤細胞內的和細胞外的信號傳導通路，凸顯了其對癌細胞行為以及對治療反應的影響。
乳酸研究的一個(gè)重要里程碑是乳酸化（lactylation，也叫做乳?；┻@一翻譯后修飾的發(fā)現，它突顯了代謝與表觀(guān)遺傳學(xué)之間的交叉。乳酸化不僅限于組蛋白，還擴展到非組蛋白，從而影響多種細胞過(guò)程。這種改變增強了代謝狀態(tài)與表觀(guān)遺傳調控之間的相互作用，加速了腫瘤的發(fā)生、增殖、轉移以及耐藥性的形成。乳酸誘導的乳酸化通過(guò)多種分子機制和信號通路發(fā)揮作用，常常與其他表觀(guān)遺傳修飾相互交叉，從而促進(jìn)惡性表型。
關(guān)于乳酸的研究如此之多，急需進(jìn)一步的概括和總結。
2025年2月12日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院賈仁兵、葛盛芳、許詩(shī)瓊等人在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Lactate and lactylation in cancer 的研究論文。
該綜述強調了乳酸在腫瘤進(jìn)展中的重要性，并提供了有關(guān)針對乳酸代謝弱點(diǎn)的潛在治療策略的寶貴見(jiàn)解，突出了癌癥治療中的致命弱點(diǎn)（阿喀琉斯之踵）。
大量證據表明，乳酸（lactate）在生理和病理條件下對細胞分化和命運調控有著(zhù)多樣且顯著(zhù)的影響，尤其是在癌癥等復雜狀況中。
具體而言，乳酸已被證實(shí)通過(guò)其對不同細胞群的影響，在塑造腫瘤微環(huán)境（TME）方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腫瘤細胞內，乳酸會(huì )影響細胞信號傳導通路，增強乳酸穿梭過(guò)程，提高對氧化應激的抵抗力，并促進(jìn)乳酸化修飾（lactylation）。在各種細胞群體中，乳酸與免疫細胞之間的相互作用控制著(zhù)諸如細胞分化、免疫反應、免疫監視以及治療效果等過(guò)程。此外，乳酸與基質(zhì)/內皮細胞之間的交流有助于基底膜（BM）重塑、上皮間質(zhì)轉化（EMT）、代謝重編程、血管生成以及耐藥性的形成。
乳酸生成和運輸，特別是通過(guò)乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉運蛋白（MCT），在癌癥治療方面已展現出希望。靶向乳酸脫氫酶（LDH）和單羧酸轉運蛋白（MCT）的抑制劑既可作為腫瘤抑制劑，又能增強免疫療法的效果，與免疫療法聯(lián)合使用時(shí)會(huì )產(chǎn)生協(xié)同治療效果。
乳酸/乳酸化靶向治療，直擊癌癥治療的阿喀琉斯之踵
乳酸代謝和乳酸化研究的里程碑事件
腫瘤異常乳酸相關(guān)代謝與生理狀況的概述
乳酸是一種具有重大意義的細胞內和細胞外信號轉導分子
組蛋白/非組蛋白乳?；稽c(diǎn)及其修飾后的下游基因
乳酸在腫瘤微環(huán)境中重塑突變細胞群
乳酸和乳酸化在腫瘤免疫中的作用
靶向乳酸代謝/乳酸化的腫瘤治療藥物
總的來(lái)說(shuō)，該綜述厘清了乳酸在體內的循環(huán)和生理作用，梳理了乳酸在腫瘤進(jìn)展中的分子機制，并闡述了靶向乳酸的腫瘤治療策略，從而強化并明確了乳酸在癌癥治療的臨床應用和改善預后方面的強大作用。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-024-02082-x
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