1月15日，諾貝爾化學(xué)獎得主 David Baker 教授和他的團隊在《Nature》上發(fā)表了一項重磅成果。研究發(fā)現，利用 AI 從頭設計的蛋白質(zhì)，居然能對抗眼鏡蛇、蝰蛇等毒蛇毒液里毒素的致命傷害！這一成果很可能為新一代蛇咬傷治療方法打下基礎。
蛇咬傷一直是被大家忽視，但危害極大的熱帶疾病。每年，都有超過(guò) 10 萬(wàn)人因蛇咬傷失去生命。然而一百多年過(guò)去了，蛇咬傷的治療手段幾乎沒(méi)什么變化。目前，大多數治療用的是從馬、羊血清里提取的抗體。給這些動(dòng)物反復注射少量毒蛇毒液，它們就會(huì )慢慢產(chǎn)生對蛇毒的免疫力，體內也就有了能對抗蛇毒的特異性抗體。不過(guò)，這些抗蛇毒血清的安全性和有效性參差不齊，而且必須由專(zhuān)業(yè)人員在診所操作，使用起來(lái)很受限制。
2022 年底，David Baker 教授的實(shí)驗室發(fā)布了一個(gè)叫 RFdiffusion 的工具，直接顛覆了蛋白設計領(lǐng)域。但當時(shí)，團隊壓根沒(méi)想著(zhù)用它來(lái)研發(fā)蛇咬傷的治療方法。RFdiffusion 是受到 DALL-E、Midjourney 這些圖像生成 AI 工具的啟發(fā)做出來(lái)的，它特別擅長(cháng)設計能和靶蛋白緊密結合的小蛋白，像那些和癌癥、自身免疫性疾病相關(guān)的蛋白都不在話(huà)下。
Baker 教授實(shí)驗室的生物化學(xué)家 Susana Vázquez Torres 一直關(guān)注被忽視疾病的治療。她就琢磨，RFdiffusion 能不能用來(lái)改進(jìn)蛇咬傷的治療呢？蛇毒里有好多蛋白質(zhì)毒素，其中三指毒素（3FTx）毒性超強。它能引發(fā)各種嚴重問(wèn)題，比如讓組織嚴重受損，抑制煙 堿型乙酰膽堿受體，進(jìn)而產(chǎn)生能致命的神經(jīng)毒性。α- 神經(jīng)毒素是三指毒素里很關(guān)鍵的一類(lèi)，細胞毒素也屬于三指毒素家族，它能發(fā)揮細胞毒性，破壞磷脂膜穩定，讓局部組織受傷。
3FTx結合蛋白的實(shí)驗表征（來(lái)源：Nature）
Vázquez Torres、Baker 教授和團隊成員想用 RFdiffusion 設計出 “迷你結合劑”，讓它們精準識別并結合毒蛇產(chǎn)生的三種毒素 —— 短鏈 α- 神經(jīng)毒素、長(cháng)鏈 α- 神經(jīng)毒素和細胞毒素的關(guān)鍵部位。結果，每種毒素只設計篩選了幾十種蛋白質(zhì)，他們就找到了能和蛇毒毒素緊緊結合的 “迷你結合劑”。Vázquez Torres 忍不住感嘆：“這也太神奇了！”
體外及體內療效（來(lái)源：Nature）
后續，研究人員在實(shí)驗室培養的細胞上做了更多實(shí)驗，發(fā)現這些 “迷你結合劑” 真能中和毒液成分。他們選了兩種 “迷你結合劑”，先和靶向毒素混合，再給小鼠注射致死劑量的混合物，小鼠居然沒(méi)事！在更貼近真實(shí)蛇咬傷場(chǎng)景的實(shí)驗里，給動(dòng)物注射致命劑量毒素 15 分鐘后，再用上這兩種 “迷你結合劑”，所有動(dòng)物都活了下來(lái)。Vázquez Torres 興奮地說(shuō)：“這可能是我科研生涯里最酷的實(shí)驗結果了！”
雖說(shuō)把 AI 設計的蛋白質(zhì)變成真正有效的蛇咬傷治療方法還得走很長(cháng)的路，但這類(lèi)潛在療法優(yōu)點(diǎn)不少。AI 設計的 “迷你結合劑” 穩定性特別好，要是開(kāi)發(fā)成療法，說(shuō)不定都不用冷藏保存；而且用工業(yè)發(fā)酵罐里的細菌就能低成本生產(chǎn)。
不過(guò)，Vázquez Torres 他們這次研究針對的毒素，只是毒蛇毒液里的一小部分。Vázquez Torres 認為，以后有效的抗蛇毒療法，應該是基于 “迷你結合劑” 的雞尾酒療法。目前，Baker 教授團隊正在研究怎么把 AI 設計的抗蛇毒療法推進(jìn)到臨床試驗階段。但和癌癥、自身免疫性疾病比起來(lái)，給這類(lèi)疾病研究融資難度更大。
這項新研究還有個(gè)重大意義，它證明了機器學(xué)習能大大加快計算蛋白設計領(lǐng)域的發(fā)展。以前，有些難題可能要花幾個(gè)月、幾年才能解決，有的甚至根本做不出來(lái)，現在有了 AI，幾秒鐘就能搞定！
參考資料：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00133-z
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