亨廷頓?。℉untington's disease，HD），也叫做亨廷頓舞蹈癥，是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，多在成年期發(fā)病，病情持續惡化，目前尚無(wú)有效的疾病修正療法。
亨廷頓病是由亨廷頓蛋白基因（HTT）1 號外顯子中 CAG 重復序列的擴增引起的，該擴增編碼了一個(gè)延長(cháng)的多聚谷氨酰胺（polyQ）重復序列。亨廷頓病患者具有 ≥ 40 次 CAG 重復，且重復越多，越早出現運動(dòng)癥狀。亨廷頓病的神經(jīng)病理學(xué)特征是紋狀體中型棘突神經(jīng)元（MSN）的選擇性大量變性，皮質(zhì)錐體神經(jīng)元（CPN）較輕程度變性，同時(shí)伴有星形膠質(zhì)細胞增生。其另一個(gè)病理特征是突變型亨廷頓蛋白（mHTT）聚集體在受影響的神經(jīng)元中積聚。亨廷頓病的修飾基因包括錯配修復（MMR）基因，但它們與神經(jīng)元發(fā)病機制之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚。
2025年2月11日，加州大學(xué)洛杉磯分校楊向東教授團隊（王楠、張莎莎等人為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究論文。
該研究揭示了錯配修復基因 Msh3 和 Pms1 在亨廷頓病小鼠模型強烈驅動(dòng)了紋狀體和皮層神經(jīng)元中 CAG 重復的快速擴增，進(jìn)而導致選擇性病理，而敲除這兩種基因能夠顯著(zhù)緩解 CAG 擴增速率，改善亨廷頓病小鼠的病理和運動(dòng)缺陷。
亨廷頓病小鼠遺傳模型，包括攜帶擴展且不間斷 CAG 重復序列的鼠源性亨廷頓蛋白基因（Htt）敲入小鼠和攜帶人類(lèi)突變亨廷頓蛋白基因（mHTT）細菌人工染色體的轉基因小鼠，均表現出一組以紋狀體選擇性為特征的表型，包括體細胞突變 CAG 重復序列的擴展、轉錄組失調、mHTT 蛋白核內包涵體以及神經(jīng)纖維網(wǎng)聚集物。
但目前尚不清楚在亨廷頓病模型或患者中，突變型亨廷頓蛋白基因（mHTT）的 CAG 重復擴增是如何導致選擇性神經(jīng)元發(fā)病的。
全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已確定了 10 個(gè)顯著(zhù)影響亨廷頓癥發(fā)病或進(jìn)展的基因位點(diǎn)，其中 6 個(gè)基因位點(diǎn)包含 4 個(gè)錯配修復（MMR）基因（MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2）以及另外 2 個(gè) DNA 修復基因（FAN1 和 LIG1）。
然而，在亨廷頓病模型中，全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯配修復基因調節發(fā)病機制的基礎、疾病抑制的程度以及靶向這些基因的長(cháng)期安全性和有效性，仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊通過(guò)評估 9 個(gè)亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究/錯配修復（GWAS/MMR）基因的敲除（KO）等位基因，來(lái)探究它們對亨廷頓病小鼠模型（Q140 KI）的分子、病理和行為表型的改變情況，該模型在內源性小鼠亨廷頓蛋白基因（Htt）中具有 140 個(gè) CAG 重復。
在此，研究團隊對攜帶 140 次 CAG 重復序列（Q140）的突變型亨廷頓蛋白基因（mHtt）小鼠模型進(jìn)行了研究，以評估 9 個(gè)亨廷頓病全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）/錯配修復（MMR）基因對亨廷頓病小鼠模型的分子、病理和行為表型的改變情況
研究結果顯示，Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病易感神經(jīng)元中 CAG 擴增的關(guān)鍵驅動(dòng)基因，這兩個(gè)錯配修復基因的敲除，會(huì )強烈挽救紋狀體中型棘突神經(jīng)元（MSN）早期發(fā)病和皮層神經(jīng)元晚期發(fā)病的表型：體細胞 CAG 重復擴增、轉錄組失調和突變型亨廷頓蛋白（mHtt）聚集。而錯配修復基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除則會(huì )中等程度挽救這些表型。
Msh3 缺失可改善 Q140 神經(jīng)元的開(kāi)放染色質(zhì)失調。從機制上講，中型棘突神經(jīng)元（MSN）中 mHtt 基因 的 CAG 重復序列的快速線(xiàn)性擴增速率（每月 8.8 個(gè)重復）因錯配修復的突變而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通過(guò)將體細胞 MSN 的 CAG 長(cháng)度保持在 150 個(gè)重復以下來(lái)防止 mHtt 的聚集。重要的是，Msh3 缺失可糾正亨廷頓病小鼠模型的突觸、星形膠質(zhì)細胞和運動(dòng)缺陷。
總的來(lái)說(shuō)，該研究系統性闡明了錯配修復（MMR）基因在亨廷頓病病理中的核心作用，首次揭示了 MMR 基因通過(guò)調控體細胞 CAG 擴增速率，直接導致神經(jīng)元的脆弱性，發(fā)現了 Msh3 和 Pms1 是亨廷頓病的潛在治療靶點(diǎn)，抑制其功能可延緩亨廷頓病疾病進(jìn)展。還發(fā)現了 CAG 長(cháng)度閾值（150 次重復）可作為評估治療效果的生物標志物。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00100-X
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