新抗原（Neoantigen）源自腫瘤的特異性突變，是 T 細胞介導的抗腫瘤免疫的重要靶點(diǎn)。靶向新抗原的個(gè)性化癌癥疫苗（PCV）有可能引導抗腫瘤免疫反應朝向癌細胞特異性表位，從而提高靶向效力并降低脫靶免疫毒性。
此前的臨床研究已經(jīng)證明了個(gè)性化癌癥疫苗能夠針對預測出的新抗原產(chǎn)生循環(huán)免疫反應。然而，此類(lèi)反應能否靶向癌癥驅動(dòng)突變、促使患者腫瘤被免疫系統識別并產(chǎn)生臨床療效，在很大程度上尚不清楚。
2025 年 2 月 5 日，耶魯大學(xué)醫學(xué)院、哈佛大學(xué)醫學(xué)院Dana-Farber癌癥研究所等機構的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：A neoantigen vaccine generates antitumour immunity in renal cell carcinoma（一種新抗原疫苗在腎細胞癌中激發(fā)了抗腫瘤免疫反應）的研究論文。
在這項 1 期臨床試驗中，9 例高危腎細胞癌患者接受了新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗治療，該疫苗由 BioNTech 公司開(kāi)發(fā)。
結果顯示，疫苗在所有患者中都產(chǎn)生了抗腫瘤免疫反應，盡管這些患者都具有癌癥復發(fā)的高風(fēng)險，但在超過(guò) 3 年（40個(gè)月）的研究期間沒(méi)有一個(gè)人出現癌癥復發(fā)，突顯了個(gè)性化癌癥疫苗作為腎細胞癌有效輔助治療的前景。
腎細胞癌（RCC）是一種常見(jiàn)癌癥類(lèi)型，其腫瘤突變負荷相對較低，具有明確的癌癥驅動(dòng)突變。腎細胞癌在很大程度上代表了突變負荷較低的腫瘤。
基于免疫的療法在腎細胞癌中可能有效，這從傳統免疫療法（基于細胞因子）和現代免疫療法（基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑）已被證實(shí)的抗腫瘤活性中可見(jiàn)一斑。盡管新抗原可能代表腎細胞癌中的一類(lèi) T 細胞靶抗原，但在該疾病中，新抗原數量的增多并未與對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應性增強相關(guān)聯(lián)。這與突變負荷高的惡性腫瘤（例如黑色素瘤、肺癌或微衛星高度不穩定型結直腸癌）形成鮮明對比。
在腎細胞癌的輔助治療中，一項 3 期臨床試驗顯示，使用帕博利珠單抗的患者無(wú)病生存期和總生存期均有所改善；然而，許多患者仍出現疾病復發(fā)。此外，另外三項關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括阿特珠單抗、納武單抗以及納武單抗聯(lián)合伊匹單抗）的輔助治療和圍手術(shù)期的 3 期臨床試驗均未在輔助治療中顯示出任何臨床獲益。
因此，對于高危、已進(jìn)行手術(shù)切除治療的腎細胞癌患者，術(shù)后改善預后的臨床需求仍十分迫切。
總體而言，腎細胞癌（RCC）的低突變負荷、明確的癌癥驅動(dòng)突變、免疫治療有效的現有信號以及持續存在的未滿(mǎn)足臨床需求，意味著(zhù) RCC 是研究個(gè)性化癌癥疫苗輔助治療作用的理想疾病模型。此外，對腎細胞癌開(kāi)展的疫苗研究中，對自體全腫瘤細胞、腫瘤相關(guān)抗原肽或含單一新抗原肽進(jìn)行了評估，這為研究針對該疾病中多表位、新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗奠定了基礎。
在這項最新研究中，研究團隊開(kāi)展了一項研究者發(fā)起的針對高危、完全切除的腎細胞癌（III期或IV期）的基于多肽的、新抗原靶向的個(gè)性化癌癥疫苗 1 期臨床試驗，并對治療后的免疫活性進(jìn)行了全面分析。
參與臨床試驗的 9 例患者（5例患者聯(lián)合伊匹單抗治療，4例患者只接受癌癥疫苗治療）的術(shù)后中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 40.2 個(gè)月，均無(wú)腎細胞癌復發(fā)，且未觀(guān)察到劑量限制性毒性。
所有患者均對個(gè)性化癌癥疫苗抗原產(chǎn)生了 T 細胞免疫反應，包括對 VHL、PBRM1、BAP1、KDM5C 和 PIK3CA 等腎細胞癌驅動(dòng)突變的免疫反應。接種個(gè)性化癌癥疫苗后，外周 T 細胞克隆出現了持久擴增（增加了166倍）。此外，在 9 名患者中有 7 名檢測到了針對自身腫瘤的 T 細胞反應。
這些研究結果表明，在高危腎細胞癌中，針對新抗原的個(gè)性化癌癥疫苗具有高度免疫原性，能夠靶向關(guān)鍵的癌癥驅動(dòng)突變，并能誘導抗腫瘤免疫反應。這些觀(guān)察結果，再加上所有 9 名接種個(gè)性化癌癥疫苗的患者均未出現癌癥復發(fā)，突顯了個(gè)性化癌癥疫苗作為腎細胞癌有效輔助治療的前景。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08507-5
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