CRL是FDA針對新藥/生物制品(NDA、BLA）上市許可申請所采取的監管行動(dòng)，表示上市申請當前不會(huì )獲得批準，但也不是拒絕批準，需要采取相應的行動(dòng)。據不完全統計，2024年里至少有26款藥物（包括補充上市申請）被FDA拒批。

被拒理由大致上可以分為兩大類(lèi)，一類(lèi)是藥物本身有效性和安全性質(zhì)疑，另一類(lèi)是第三方供應商/生產(chǎn)商存在CMC缺陷。盡管相較于安全性和有效性缺陷而言，CMC相關(guān)的制造問(wèn)題可能并非致命，可通過(guò)后期的補救止損，但無(wú)疑仍是推遲了新藥的上市計劃。

藥物上市申請被拒除了影響產(chǎn)品的商業(yè)化進(jìn)程外，對于嚴重依賴(lài)于某一單品的小型制藥公司更可能是致命的，很多公司在收到CRL消息后都遭遇了重大的打擊。

1.Zolbetuximab

1月9日，安斯泰來(lái)的Claudin18.2單抗zolbetuximab收到了FDA發(fā)出的完整回復函（CRL)，暫時(shí)拒絕批準上市，作為Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處腺癌的一線(xiàn)治療方案。

在CRL信函中，FDA指出了zolbetuximab第三方生產(chǎn)工廠(chǎng)存在未解決的缺陷，未對zolbetuximab的臨床數據提出任何疑問(wèn)，也沒(méi)有要求開(kāi)展額外的臨床試驗。安斯泰來(lái)表示，這些生產(chǎn)缺陷不會(huì )造成任何安全性和有效性數據的隱患，公司正在與FDA和第三方制造商密切合作，以盡快解決該生產(chǎn)缺陷。

不過(guò)，zolbetuximab在2024年3月26日在日本獲得批準，用于治療Claudin18.2陽(yáng)性不可切除晚期或復發(fā)胃癌患者。

2.STS101

1月18日，Satsuma Pharmaceuticals的STS101的NDA收到了FDA發(fā)出的的CRL，拒絕批準其用于治療急性偏頭痛。

STS101的活性成分是甲磺酸二氫麥角胺——種已經(jīng)獲批使用的偏頭痛藥物，Satsuma利用其專(zhuān)有設備進(jìn)行鼻腔給藥。

FDA拒絕批準主要是CMC方面的問(wèn)題,CRL中沒(méi)有指出STS101有任何安全性問(wèn)題，也沒(méi)有要求進(jìn)行額外的臨床試驗。

在與FDA召開(kāi)A類(lèi)會(huì )議后，Satsuma在今年11月9日再次提交了NDA，并獲得FDA受理，PDUFA定為2025年4月30日。

3.DPI-386

1月30日，Defender Pharmaceuticals宣布收到了FDA發(fā)出的CRL，拒絕批準該公司的DPI-386用于預防暈動(dòng)病引起的惡心和嘔吐，FDA拒絕批準的具體原因沒(méi)有披露。

DPI-386的活性成分為東莨菪堿，通過(guò)鼻內給藥，東莨菪堿是一種抗膽堿藥，可抑制唾液腺等腺體分泌，對內臟平滑肌有解痙作用，對中樞有抑制作用。

一項雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，DPI-386組未報告嘔吐和未請求搶救藥物（主要終點(diǎn)）的患者比例顯著(zhù)更高。Defende目前仍計劃在創(chuàng )傷性腦損傷、術(shù)后惡心和嘔吐等一系列適應癥繼續評DPI-386的治療潛力。

4.Cefepime-Taniborbactam

2月23日，Venatorx Pharmaceuticals和Melinta Therapeutics共同宣布，其cefepime-taniborbactam的NDA收到了FDA發(fā)布的CRL，拒絕批準其用于復雜性尿路感染。

在CRL中，FDA要求提供額外的CMC以及有關(guān)測試方法和生產(chǎn)工藝的相關(guān)數據，但沒(méi)有提出安全性或有效性問(wèn)題，也沒(méi)有要求任何新的臨床試驗來(lái)支持批準。

cefepime-taniborbactam是一種抗生素組合療法，cefepime是一種β-內酰胺抑制劑，對革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌均具有活性。taniborbactam是一種β-內酰胺酶抑制劑，與β-內酰胺抗生素聯(lián)合使用時(shí)可抑制耐藥菌以及擴展抗菌譜。

5.Trogarzo

2月27日，Theratechnologies公司宣布，收到了FDA就其肌肉注射給藥Trogarzo補充生物制品許可申請（sBLA）發(fā)出的拒絕備案函（RTF）。

FDA在信函中表示，該sBLA不夠完整，無(wú)法進(jìn)行實(shí)質(zhì)性審查。RTF還指出，sBLA沒(méi)有提供足夠數據證明Trogarzo肌肉注射給藥與靜脈注射給藥間的藥效等效性。

Trogarzo是一種靶向CD4長(cháng)效附著(zhù)后HIV-1抑制劑，在2018年獲得FDA批準批準，與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)用于多重藥物耐藥的HIV感染者。

6.Roluperidone

2月27日，Minerva Neurosciences公司宣布收到FDA就Roluperidone用于治療精神分裂癥陰性癥狀NDA發(fā)出的CRL。

在CRL中，FDA要求Minerva至少再提交一項臨床試驗以支持Roluperidone治療陰性癥狀的安全性和有效性，以及還需提供額外的數據來(lái)證明Roluperidone與其它抗精神病藥物聯(lián)用的安全性和有效性。

這已是Minerva第二次遭到FDA拒批，在2022年10月，FDA直接對Roluperidone的NDA發(fā)出了RTF，拒絕受理該申請，在與FDA舉行type A會(huì )議后，FDA仍堅持拒絕批準。

Roluperidone是一種5-HT2A受體 和σ2受體拮抗劑，旨在避免直接阻斷多巴胺能受體，同時(shí)保持對5-羥色胺受體的特定亞型5-HT2A受體以及其他藥理學(xué)靶點(diǎn)的阻斷。

7.GA Depot

3月11日，Viatris和Mapi Pharma兩家公司宣布收到FDA就其GA Depot治療復發(fā)型多發(fā)性硬化癥NDA發(fā)出的CRL。

GA Depots是長(cháng)效版本的Glatiramer Acetate（GA），可將注射頻率從一周3次降低至每四周1次。GA是Teva開(kāi)發(fā)的一種MHC-II調節劑，1996年獲得FDA批準上市，用于減少多發(fā)性硬化癥的復發(fā)頻率。GA為皮下注射給藥，GA Depots肌內注射給藥。

目前兩家公司審查CRL，以更好地確定GA Depot適當的后續步驟。

8.Hetlioz

3月6日，Vanda公司宣布已經(jīng)收到FDA就其Hetlioz用于失眠適應癥的新藥補充上市申請（sNDA)的CRL，FDA表示由于標簽缺陷，無(wú)法以目前的形式獲得批準。

Hetlioz是一款褪黑素受體激動(dòng)劑，2014年獲得FDA批準用以治療非24小時(shí)睡眠-覺(jué)醒周期障礙，2020年又獲FDA批準拓展新適應癥—史密斯-馬吉利綜合征夜間睡眠障礙。

9.Odronextamab

3月25日，再生元宣布其CD20×CD3雙抗odronextamab遭到了FDA拒絕加速批準，用于治療復發(fā)/難治性濾泡性淋巴瘤和彌漫性大B細胞淋巴瘤。

再生元表示，FDA拒絕批準唯一原因是驗證性臨床試驗未啟動(dòng)，與odronextamab的療效、安全性、臨床設計、標簽或生產(chǎn)問(wèn)題無(wú)關(guān)。

不過(guò)在今年8月26日，odronextamab同一適應癥成功在歐洲獲批，這也是第4款獲批上市的CD20/CD3雙抗。

10.SPN-830

4月8日，Supernus Pharmaceuticals公司宣布其帕金森藥物SPN-830的NDA收到了FDA發(fā)出CRL ,原因是FDA不認為SPN-830以目前的形式做好上市的準備。

SPN-830是一種阿樸嗎啡注射劑，主要為帕金森病患者運動(dòng)波動(dòng)（ON-OFF）提供持續治療。

SPN-830的監管審批過(guò)程十分曲折，至今已三度遭受監管拒絕。第一次被拒是直接收到了RTF，FDA拒絕進(jìn)行審查，認為其提交的數據不完整，需提交更多數據來(lái)支持其審批。

二次被拒是收到CRL ,FDA要求其提供與輸液器和藥品相關(guān)的額外信息和分析，包括但不限于標簽、質(zhì)量和生產(chǎn)、器械性能和風(fēng)險分析。FDA未要求開(kāi)展額外的有效性和安全性臨床研究。

11.EB-101

4月22日，Abeona Therapeutics公司宣布收到FDA針對其細胞療法EB-101治療隱性遺傳性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）發(fā)出的CRL，被拒原因是CMC問(wèn)題，FDA沒(méi)有指出任何臨床療效或安全性數據相關(guān)的缺陷，也沒(méi)要求任何新的臨床試驗或臨床數據來(lái)支持EB-101的批準。

10月29日,Abeona在與FDA舉行A類(lèi)會(huì )議后，重新向FDA提交EB-101的BLA并獲得了FDA的受理，PDUFA定為2025年4月29日。

Pz-cel是一種自體細胞療法，通過(guò)逆轉錄病毒載體將COL7A1基因導入患者自身的皮膚細胞，再將其移植回患者體內，使其恢復正常VII型膠原蛋白的表達，最終促進(jìn)傷口的愈合。

12.卡瑞利珠單抗+阿帕替尼

5月17日，Elevar Therapeutics子公司HLB宣布收到FDA對于其“卡瑞利珠單抗+阿帕替尼”組合療法用于不可切除或轉移性肝細胞癌（HCC）患者一線(xiàn)治療BLA的CRL。

在CRL中，FDA表示由于部分國家的旅行限制影響了審查過(guò)程中的生物學(xué)研究監測計劃（BIMO）臨床檢查，因此暫時(shí)拒絕該組合療法的BLA。

卡瑞利珠單抗+阿帕替尼已于2023年獲得NMPA批準上市，是全球首個(gè)獲批的用于治療晚期HCC的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成組合藥物。

不過(guò)，恒瑞在2024年10月已向FDA重新提交NDA并獲得了受理，新的PDUFA目標日期設定為2025年3月23日。

13.HER3-DXd

6月26日，第一三共/默沙東宣布收到FDA就其HER3—ADC藥物HER3-DXd的BLA發(fā)出的CRL，拒絕批準其用于先前接受過(guò)2種及以上系統治療的局部復發(fā)性/轉移性EGFR突變非小細胞肺癌的三線(xiàn)治療。

CRL發(fā)出主要基于第三方生產(chǎn)設施問(wèn)題，FDA對HER3-DXd安全性和有效性沒(méi)有提出任何問(wèn)題。

HER3-DXd是第一三共研發(fā)的首個(gè)HER3 ADC。2023年10月19日，默沙東與第一三共就包括HER3-DXd在內的3款Dxd-ADC候選藥物達成全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化協(xié)議，在全球范圍內合作開(kāi)發(fā)這3款ADC，交易總額高達220億美元。

14.ABBV-951

6月25日，艾伯維宣布已經(jīng)收到FDA關(guān)于該公司ABBV-951 NDA的CRL，拒批批準其用于治療帕金森病患者的運動(dòng)波動(dòng)。

被拒是因為第三方制造商出現問(wèn)題，沒(méi)有發(fā)現任何與ABBV-951相關(guān)的安全性、有效性問(wèn)題。

這是ABBV-951收到第二封CRL，在去年3月時(shí)，艾伯維收到了FDA的第一封CRL，當時(shí)的問(wèn)題主要涉及ABBV-951用來(lái)給藥的泵。

ABBV-951是一種Foscarbidopa/foslevodop前藥，已在34多個(gè)國家獲得批準。

雖然ABBV-951的上市之路有些波折，但是ABBV-95最終于10月17日獲得了FDA批準（Vyleva),成為首 款也是唯一一款基于Foscarbidopa的通過(guò)皮下注射維持24小時(shí)持續給藥的療法。

15.Kresladi

6月28日，Rocket Pharmaceuticals公司宣布收到FDA針對其基因療法Kresladi的BLA發(fā)出的CRL，FDA要求提供有限的額外CMC信息以完成審查。

在此之前，由于CMC問(wèn)題，FDA將PDUFA日期延長(cháng)了3個(gè)月。

Kresladi是一款I(lǐng)型白細胞粘附缺陷-（LAD-I）基因療法，通過(guò)慢病毒對患者的自體造血干細胞進(jìn)行基因工程化改造，以遞送編碼β-2整合素CD18的ITGB2基因的功能性拷貝。

16.Icodec

7月10日，諾和諾德宣布每周一次胰島素Icodec的BLA收到FDA的CRL，FDA要求提供關(guān)于Icodec生產(chǎn)工藝以及治療Ⅰ型糖尿病的相關(guān)信息。

在2024年5月召開(kāi)的FDA內分泌與代謝藥物咨詢(xún)委員會(huì )上，Icodec也未能得到專(zhuān)家組成員的支持，專(zhuān)家小組認為Icodec現有數據不足以對1型糖尿病的獲益/風(fēng)險做出肯定結論。

目前，Icodec已在歐盟、中國、加拿大、澳大利亞、日本和瑞士已被批準用于治療1型和2型糖尿病。

針對CRL，諾和諾德表示將與FDA密切合作，但預計在2024年結束之前無(wú)法滿(mǎn)足這些要求。

17.OX124

7月16日，Orexo公司宣布已收到FDA就OX124的NDA發(fā)出的CRL，拒絕批準其用于治療阿片類(lèi)藥物成癮。

在CRL中，FDA要求Orexo進(jìn)行額外的HF研究，并提供與最終商業(yè)化產(chǎn)品有關(guān)的更多技術(shù)數據，CRL沒(méi)有提出進(jìn)行額外的臨床或非臨床研究的要求。

OX124是一種鼻噴給藥的高劑量納洛酮，納洛酮是一種治療阿片類(lèi)藥物過(guò)量使用藥物。這是OX124二次收到CRL，FDA曾于2023年4月對OX124發(fā)出了CRL，理由是其二次包裝過(guò)程中所使用設備存在技術(shù)問(wèn)題。

針對這次的CRL，Orexo表示將與FDA協(xié)商，迅速解決這一問(wèn)題，以便盡快向FDA重新提交NDA。

18.Botensilimab+Balstilimab

7月18日，Agenus公司宣布，FDA拒絕了該公司CTLA-4+PD-1組合療法（Botensilimab+Balstilimab）用于復發(fā)/難治性微衛星穩定型結直腸癌的加速批準。

FDA指出，其組合療法在該適應癥的響應率并不總是能轉化為生存率，希望Agenus能開(kāi)展一項生存率的Ⅲ期臨床試驗以證明該組合療法對該群體患者的獲益。

基于此，Agenus已經(jīng)暫時(shí)擱置了該組合療法的III期臨床試驗計劃。不過(guò)，Agenus也表示并沒(méi)有完全放棄在美國尋求加速審批，公司將繼續追蹤II期臨床數據的同時(shí)，并繼續努力說(shuō)服FDA重新考慮以及尋求歐洲監管機構的批準。

19.Linvoseltamab

8月20日，再生元宣布FDA已拒絕批準其BCMA/CD3雙抗linvoseltamab用于已經(jīng)接受過(guò)至少三次治療的復發(fā)或難治性（R/R）多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的BLA。

在再生元披露的信息中，FDA拒批原因與第三方罐裝生產(chǎn)商有關(guān)，進(jìn)行預批準檢查時(shí)發(fā)現該生產(chǎn)商與另一家公司候選產(chǎn)品的一些生產(chǎn)問(wèn)題。再生元表示，FDA并未對其正在進(jìn)行的linvoseltamab的驗證性臨床試驗提出任何與安全性、有效性或開(kāi)展狀態(tài)有關(guān)的問(wèn)題。

不過(guò)該第三方制造商已經(jīng)通知再生元，這些問(wèn)題已經(jīng)得到解決，但需要重新檢查。

20.Midomafetamine

8月9日，Lykos Therapeutics宣布FDA拒絕批準其Midomafetamine（MDMA）用于創(chuàng )傷后應激障礙（PTSD）的輔助治療。

FDA要求Lykos進(jìn)行額外的Ⅲ期臨床試驗，以進(jìn)一步確認MDMA的安全性和有效性。

MDMA是一種人工合成毒品，主要成分是亞甲二氧甲基苯丙 胺，如果獲得批準將成為美國首個(gè)迷幻 藥輔助療法。

Lykos并未放棄尋求FDA批準，但是申請上市的工作基本上委托給了外部。

21.Tradipitant

9月19日，Vanda的胃輕癱藥物Tradipitant的新藥上市申請遭到FDA拒絕批準。CRL要求進(jìn)行額外的臨床試驗。

Vanda認為T(mén)radipitant治療胃輕癱已顯示出足夠的療效和良好的受益/風(fēng)險。該公司還請求FDA召開(kāi)專(zhuān)家顧問(wèn)委員會(huì )審查該藥物，但這一請求已被拒絕。目前正在接受該藥物治療的患者已提交公民請愿，敦促FDA重新考慮其立場(chǎng)。

tradipitant是一種神經(jīng)激肽-1（NK1）受體拮抗劑，最初由禮來(lái)開(kāi)發(fā)的，后來(lái)在2012年授權給了Vanda。

22.Ocaliva

2024年11月，FDA拒絕將Intercept公司的Ocaliva轉化為完全批準，用以治療原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）。

Ocaliva一種強力的特異性法尼醇X受體（FXR）激動(dòng)劑，2016年5月被FDA有條件加速批準，是20年來(lái)首個(gè)獲批治療PBC的藥物。

在FDA正式拒絕完全批準之前，Ocaliva也得到專(zhuān)家組成員的反對意見(jiàn)。

23.Gvorestat

11月27日，Applied Therapeutics宣布收到FDA就其半乳糖血癥藥Govorestat的NDA發(fā)出的CRL，目前無(wú)法批準Govorestat上市，原因是臨床申請缺陷（deficiencies in the clinical application）。

Govorestat是Applied開(kāi)發(fā)的一種具有中樞神經(jīng)系統滲透性的醛糖還原酶抑制劑（ARI），如果Govorestat獲得批準，將成為首個(gè)治療半乳糖血癥藥物。

不過(guò)去年4月govorestat的一項Ⅲ期臨床試驗ACTON-Galactosemia Kid未達到主要終點(diǎn)，導致FDA對govorestat的批準上市仍存在顧慮，今年3月，FDA還把上審評期延長(cháng)了三個(gè)月。

收到CRL后，該公司表示計劃與FDA會(huì )面，探討重新提交NDA或對該決定提出上訴的可能性。

24.Andexxa

12月17日，FDA拒絕將阿斯利康的Andexxa轉化為完全批準。

Andexxa是一種用于逆轉Xa因子抑制劑抗凝效果的藥物，2018年獲得FDA加速批準上市，用于治療阿哌沙班和利伐沙班導致的急性出血并發(fā)癥。

FDA在CRL中指出，拒批是因為阿斯利康提供的數據揭示了一個(gè)重大安全發(fā)現：與標準療法相比，Andexxa治療導致了血栓相關(guān)死亡的發(fā)生率翻倍。

對此，阿斯利康表示，Andexxa目前還不會(huì )退出美國市場(chǎng)，公司將繼續與FDA合作，進(jìn)一步收集藥物安全性和療效方面的數據以將Andexxa轉換為完全批準。

25.Amivantamab

12月16日，強生宣布已收到FDA對其皮下注射版本amivantamab用于治療表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的BLA發(fā)出了一封CRL。

CRL與制造工廠(chǎng)標準預批準檢查的現場(chǎng)結果有關(guān)，與產(chǎn)品配方或監管申請中提交的有效性和安全性數據無(wú)關(guān)，FDA沒(méi)有要求任何額外的臨床研究。目前批準靜脈注射版本的RYBREVANT不受影響。

2024年8月，FDA批準了SC amivantamab作為EGFR外顯子19缺失或L858R替代突變的NSCLC患者的BLA優(yōu)先審查。

26.Glepaglutide

12月19日，Zealand Pharma公司宣布已經(jīng)收到FDA關(guān)于長(cháng)效GLP-2激動(dòng)劑glepaglutide用于治療罕見(jiàn)病短腸綜合癥（SBS）的完整回復函（CRL）。

FDA認為現有的臨床證據不足以支持glepaglutide獲批，FDA要求該公司進(jìn)行另一項臨床試驗，以提供更多glepaglutide的有效性和安全性數據。