細胞自噬是真核細胞利用溶酶體清除折疊錯誤、變性、受損或衰老的蛋白質(zhì)及細胞器的分解代謝過(guò)程。在受到低氧、饑餓等應激刺激時(shí)，細胞通過(guò)自噬來(lái)維持內環(huán)境的穩定以及基因組的完整。
近年來(lái)的研究發(fā)現，代謝物 α-KG 的結構類(lèi)似物，例如琥珀酸（succinate）、富馬酸（fumarate）、2-羥基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以競爭性抑制 α-KG 依賴(lài)的雙脫氧酶家族的酶活性，進(jìn)而改變 DNA 及組蛋白的甲基化水平，通過(guò)調節促癌信號通路、氧化應激、免疫代謝等方式影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，代謝物是否可以直接調控腫瘤細胞的自噬起始仍有待探究。
2025 年 1 月 29 日，浙江大學(xué)轉化醫學(xué)研究院/浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第一醫院許大千研究員團隊在 Nature Chemical Biology 期刊發(fā)表了題為：ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation 的研究論文。
該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 能夠通過(guò)其代謝產(chǎn)物富馬酸誘導 Beclin1 的甲基化，進(jìn)而促進(jìn)細胞自噬起始與肝癌發(fā)生發(fā)展。
腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸從頭合成的關(guān)鍵代謝酶，參與嘌呤核苷酸合成的兩個(gè)非連續步驟：
1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成 AICAR 的反應；
2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸單磷酸（AMP）的反應。
ADSL 催化的上述兩個(gè)酶促反應都同時(shí)伴隨代謝產(chǎn)物富馬酸的生成。許大千團隊發(fā)現，在脂質(zhì)缺乏的腫瘤微環(huán)境條件下，PERK 可以磷酸化肝細胞癌（HCC）中高表達的嘌呤核苷酸合成關(guān)鍵酶 ADSL 并誘導其與自噬起始復合體中的核心蛋白 Beclin1 相互作用。與 Beclin1 結合的 ADSL 所催化產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物富馬酸可以特異性地抑制該互作復合物中賴(lài)氨酸去甲基化酶 KDM8 的活性，通過(guò)增加 Beclin1 的甲基化水平來(lái)抑制其與 BCL2 的結合，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細胞的自噬起始及其在脂質(zhì)缺失條件下的存活，特異性抑制 PERK-ADSL-Beclin1 信號軸的多肽可以顯著(zhù)抑制肝癌細胞的自噬和腫瘤發(fā)生。
該研究揭示了嘌呤代謝酶 ADSL 的代謝產(chǎn)物富馬酸促進(jìn)細胞自噬和肝癌發(fā)生發(fā)展的新機制，解析了腫瘤嘌呤代謝異常和細胞自噬之間的機制關(guān)聯(lián)和功能效應，揭示了新的腫瘤特異性代謝標志物和藥物靶點(diǎn)，對靶向細胞自噬的抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)具有重要的指導意義。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01825-9
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