在哺乳動(dòng)物中，雄性和雌性之間的大多數染色體對是相同的，但一對性染色體是不同的。女性有兩條 X 染色體（XX），而男性則有一條 X 染色體和一條 Y 染色體（XY）。性染色體的差異不僅影響發(fā)育中的胚胎的性別，而且還影響兩性在解剖、生理和疾病易感性方面的差異。
例如，女性比男性更容易患紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，其中部分原因是女性有兩條 X 染色體，由此導致在 X 染色體上的 TLR7 基因的表達水平升高而促進(jìn)了這種易感性。相比之下，男性更容易受到 Y 染色體的影響。例如，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，某些細胞中的 Y 染色體可能會(huì )丟失，這與阿爾茨海默病的風(fēng)險增加有關(guān)。因此，揭秘性染色體上的基因影響的疾病類(lèi)型，是當下實(shí)現個(gè)性化醫療的主要目標之一。
2025 年 1 月 22 日，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：The maternal X chromosome affects cognition and brain ageing in female mice 的研究論文。
該研究表明，來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）導致認知能力受損，加速大腦衰老，并抑制了與衰老過(guò)程中認知能力有關(guān)的基因。這一發(fā)現有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，也有助于增進(jìn)我們對女性不同個(gè)體之間認知健康異質(zhì)性的理解，還為發(fā)現能抵御認知缺陷和大腦衰老的 X 染色體相關(guān)通路奠定了基礎。
這一發(fā)現也提出了一種可能性——表達更多 Xm 染色體的女性可能會(huì )隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而出現更多的認知障礙或增加患阿爾茨海默病風(fēng)險。
雌性哺乳動(dòng)物細胞有兩條 X 染色體，一條來(lái)自是母親（Xm），一條來(lái)是父親（Xp）。在發(fā)育過(guò)程中，其中一條 X 染色體會(huì )隨機失活，以保證兩性之間的基因數量大體相同（因為 Y 染色體上基因數量很少），這種 X 染色體的隨機失活導致女性不同組織細胞之間的形成了 X 染色體嵌合體。
值得注意的是，不同親本來(lái)源的 X 染色體可能因 DNA 甲基化等表觀(guān)遺傳修飾而導致同一個(gè)基因在不同組織細胞中的表達差異。因此，女性的 X 染色體嵌合體現象可能導致衰老和疾病的顯著(zhù)差異。
X 染色體包含許多在大腦中表達的基因，并且與智力障礙相關(guān)的基因在 X 染色體上富集。早在上世紀 90 年代，X 染色體在認知能力中的作用就已經(jīng)被研究——通過(guò)對患有特納氏綜合征（該疾病患者只有一條 X 染色體，即 XO 染色體）的婦女和女孩的認知能力進(jìn)行調查，此類(lèi)患者唯一的一條 X 染色體要么來(lái)自父親，要么來(lái)自母親，相比于來(lái)自母親，X 染色體來(lái)自母親的特納氏綜合征患者更容易出現社交認知障礙。
然而，性染色體正常的女性（XX 染色體）女性中的 X 染色體嵌合體是否會(huì )改變認知能力，這在很大程度上是未知的。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，雌性小鼠的細胞要么只表達來(lái)自母親的 X 染色體（Xm），要么有些細胞表達來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）有些細胞表達來(lái)自父親 X 染色體（Xp）。也就是說(shuō)，后者是 X 染色體隨機失活，而前者并不是真正的 X 染色體隨機失活
結果顯示，雌性小鼠如果活躍的 X 染色體全部來(lái)自母親（也就是 Xm 活性），那么隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，它們表現出更差的記憶和學(xué)習能力。在這些小鼠的大腦中，Xm 染色體加速了大腦海馬體（對學(xué)習和記憶至關(guān)重要的大腦區域）的生物學(xué)衰老。
研究團隊表示，這些 Xm 活性的雌性小鼠的大腦比她們同父同母的姐妹們的大腦衰老的更快。
Xm 染色體損害了年輕雌性小鼠的空間記憶
為了探究 Xm 活性小鼠的認知能力加速退化的原因，研究團隊比較了海馬體中 Xm 活性和 Xp 活性的神經(jīng)元之間的基因表達差異。海馬體是大腦中參與學(xué)習和記憶的區域，尤其是空間記憶。研究團隊一共鑒定出 11 個(gè)具有印記表達模式的 X 染色體基因：9 個(gè)從 Xp 表達，2個(gè)從 Xm 表達。
因此，當 X 染色體失活是隨機的時(shí)，海馬體中的神經(jīng)元可以表達正常認知所需的所有基因，但是當 X 失活偏斜以至于只有 Xm 處于活躍狀態(tài)時(shí)，沒(méi)有一個(gè)神經(jīng)元會(huì )表達 Xp 基因，從而影響該個(gè)體的空間記憶和工作記憶。
雌性海馬體神經(jīng)元Xm和Xp染色體上的基因印記的鑒定
在進(jìn)一步的研究中，研究團隊通過(guò) CRISPR 轉錄激活技術(shù)（CRISPRa）在不改變 DNA 序列的情況下激活基因表達。研究團隊重新激活了三個(gè)典型的 Xm 沉默基因：Sash3、Tlr7 和 Cysltr1，這些基因同樣存在于人類(lèi)基因組中。
盡管 CRISPRa 僅激活了部分海馬神經(jīng)元的這三個(gè) Xm 沉默基因，但也顯著(zhù)改善了 Xm 活性小鼠的空間學(xué)習和記憶能力。此外，重新激活 Xm 沉默基因還導致線(xiàn)粒體能量代謝相關(guān)基因的上調，這可能是衰老大腦認知功能增加的基礎。
沉默基因的激活改善了Xm活性的老年雌性小鼠的認知能力
那么，為什么在進(jìn)化上會(huì )出現這種機制呢？
論文通訊作者 Dena B. Dubal 教授表示，Xm 染色體上的基因沉默并不只會(huì )帶來(lái)加速大腦衰老的弊端，這種基因表達模式可能在生命早期表現出優(yōu)勢而對大腦發(fā)育非常有益。因此，Xm 活性或是 Xp 活性可能是一種進(jìn)化上的利弊權衡。
總的來(lái)說(shuō)，這項發(fā)表于 Nature 的研究表明，X 染色體的親本起源會(huì )對大腦衰老產(chǎn)生重大影響。這些發(fā)現將有助于解釋兩性之間大腦衰老的差異，更重要的是，了解來(lái)自母親的 X 染色體（Xm）如何損害大腦功能可能會(huì )導致對女性個(gè)體認知健康異質(zhì)性的理解提高，并促進(jìn)改善認知缺陷和大腦衰老的 X 染色體靶向的新治療途徑。
這些發(fā)現還提示我們，有些女性可能只是由于純粹的偶然因素而更多地表達來(lái)自母親的 X 染色體（Xm），她們在衰老過(guò)程中會(huì )出現更多的認知障礙，或者患阿爾茨海默病等疾病的風(fēng)險更高。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08457-y
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