抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates，ADCs)是一種新興的靶向治療藥物。它結合了抗體藥物的特異性與化療藥物的殺傷力，以提供更加精準且有效的治療方案[1]。傳統的化療藥物雖然具有強大的殺傷力，但由于缺乏特異性，往往會(huì )對正常細胞造成大量的毒性損傷，進(jìn)而導致患者出現嚴重的不良反應[2]。相比之下，抗體藥物雖然可以減少對正常細胞的損傷，但其殺傷力通常弱于化療藥物[3]。ADCs的出現為解決這一矛盾提供了可能性。如圖1所示，ADCs由三部分組成: 裸抗、連接子(linker)和有效載荷(payload)。

ADCs通過(guò)其裸抗部分能夠特異性地識別并結合到腫瘤細胞表面的抗原，然后被腫瘤細胞內吞形成內吞囊泡。隨后，內吞囊泡會(huì )與溶酶體融合，ADCs發(fā)生降解并釋放出毒性藥物分子，從而促使腫瘤細胞凋亡[1]; 此外，毒性藥物分子還可能從腫瘤細胞中釋放出來(lái)，進(jìn)而殺傷周?chē)哪[瘤細胞，該過(guò)程被稱(chēng)為“旁觀(guān)者”效應[4]。由于其獨特的作用機制，ADCs既可以保證療效，又能減少對正常細胞的損傷。然而，ADCs的研發(fā)并不簡(jiǎn)單。首先，裸抗的選擇和生產(chǎn)是一大挑戰，因為裸抗需要具有高度的特異性和親和力，才能精確地識別并結合到腫瘤細胞[5]。其次，連接子和有效載荷的設計及其合成也是一大難題。連接子需要在保證連接穩定性的同時(shí)，能在合適的條件下釋放有效載荷[6]。而有效載荷則需要具有足夠的殺傷力，且其毒性特性需要與裸抗的靶向性相匹配[6]。此外，ADCs的生產(chǎn)過(guò)程繁瑣復雜，涉及生物技術(shù)和化學(xué)技術(shù)的結合，質(zhì)量控制難度大[7]。因此，ADCs的藥學(xué)研究是一項重要且復雜的工作，需要深入研究和探討。本文將詳細分析和討論ADCs產(chǎn)品的國內外上市及臨床申報情況、監管現狀以及新藥臨床研究申請(investigational new drug，IND)階段藥學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)，以期為ADCs產(chǎn)品在IND階段的藥學(xué)研究和審評提供參考。

1 ADCs產(chǎn)品國內外上市及申報情況

1.1 國內外已上市ADCs產(chǎn)品概述

截至目前，全球已有15款ADCs產(chǎn)品上市(見(jiàn)表1)。通過(guò)對這些產(chǎn)品的分析，我們可以清晰地歸納出ADCs產(chǎn)品的發(fā)展歷程。主要分為以下幾個(gè)階段: 概念提出期與早期探索(20世紀初至20世紀70年代)、第一代ADCs的興起與挑戰(1980—2000年)、第二代ADCs的發(fā)展與成熟(2011—2013年)以及第三代ADCs的創(chuàng )新與突破(2019年至今)。

概念提出期與早期探索(20世紀初至20世紀70年代): ADCs的概念并非近年才出現，早在20世紀初，德國科學(xué)家、諾貝爾醫學(xué)獎得主PaulEhrlich就已經(jīng)構思了ADCs的基本理念，并形象地將其稱(chēng)為“魔法子彈”[8]。然而，直到20世紀50年代，ADCs的研究才開(kāi)始取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。1958年，Mathe率先實(shí)現了鼠抗白細胞免疫球蛋白與甲氨蝶呤的偶聯(lián)，并將其應用于白血病的治療[9]。20世紀50年代后期至70年代，臨床研究中開(kāi)始出現偶聯(lián)了有效載荷(如放射性核素、毒素或藥物)的鼠單克隆抗體或多克隆抗體。由于抗體的免疫原性及其制備技術(shù)等一系列挑戰，ADCs的研究進(jìn)展緩慢，幾十年間幾乎沒(méi)有顯著(zhù)突破。

第一代ADCs的興起與挑戰(1980—2000年): 隨著(zhù)1975年單克隆抗體的誕生和后續人源化抗體的出現，ADCs的研究逐漸走上正軌。20世紀80年代，第一個(gè)基于嵌合人源化單克隆抗體的ADC應用于癌癥模型研究[1]。2000年，第一代ADCs產(chǎn)品Mylotarg獲得了美國FDA批準，用于治療急性粒細胞白血病。然而，由于靶向性、偶聯(lián)技術(shù)和有效性等多個(gè)問(wèn)題，這款藥物在血液中的穩定性不佳，毒素小分子容易提前釋放，這導致了嚴重的毒副反應，并最終在2010年被撤市。

第二代ADCs的發(fā)展與成熟(2011—2013年): 盡管面臨困難，科學(xué)家們并未放棄對ADCs的研究。經(jīng)過(guò)10余年的努力，2011年，新型ADCs產(chǎn)品Adce tris獲得了美國FDA的批準，用于治療間變性大細胞淋巴瘤。2013年，另一款ADCs產(chǎn)品Kadcyla也獲得了美國FDA的批準，用于治療HER-2陽(yáng)性轉移性乳腺癌。這2款藥物的成功上市標志著(zhù)第二代ADCs產(chǎn)品的誕生。相比于第一代產(chǎn)品，它們在腫瘤細胞靶向性、偶聯(lián)技術(shù)穩定性以及細胞毒素小分子有效性等多個(gè)維度上都有了大幅改善。

第三代ADCs的創(chuàng )新與突破(2019年至今): 2019年，Polivy和Enhertu的相繼上市標志著(zhù)第三代ADCs產(chǎn)品的出現。定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)的采用使得藥物抗體比值(drug-antibody ratio，DAR)均一化，這也帶來(lái)了更少的脫靶毒性和更好的藥動(dòng)學(xué)效率。同時(shí)，完全人源化抗體的使用可以進(jìn)一步降低免疫原性。值得一提的是，2021年，榮昌生物公司的愛(ài)地希成為了中國首個(gè)原創(chuàng )ADCs產(chǎn)品獲得批準上市。這也是我國首個(gè)同時(shí)獲得了美國FDA和中國國家藥品監督管理局突破性療法認定的ADCs產(chǎn)品。

1.2 ADCs產(chǎn)品的臨床試驗情況

截至2024年3月27日，在國際臨床試驗注冊平臺(http: //www. clinicaltrials. gov)上開(kāi)展的與ADCs相關(guān)的臨床試驗共計281項(關(guān)鍵詞: antibody-drug conjugate)[10]。其中，美國以189項位居首位，中國以51項位居第2，歐盟和澳大利亞分別有15和7項。同時(shí)，我們統計了每年新增的ADCs臨床試驗數量(見(jiàn)圖2)。1995—2023年，新增的ADCs臨床試驗數量呈快速增長(cháng)趨勢。在近10年(2014—2023年)中，新增的ADCs臨床試驗數量的年化增長(cháng)率達到了13.43%。

如表2所示，按照適應證進(jìn)行排序，研究頻次排名前5的分別是乳腺癌(59次)、實(shí)體瘤(51次)、淋巴瘤(42次)、卵巢癌(18次)及白血病(18次)，其余主要為其他類(lèi)型癌癥。此外，ADCs的臨床研究也在拓寬適應證類(lèi)型，包括輕鏈淀粉樣變性(light chain amyloidosis)、彌漫性皮膚系統性硬化癥(dif fuse cutaneous systemic Sclerosis)和大動(dòng)脈炎(taka yasu arteritis)等。目前，ADCs的臨床研究主要集中在早期階段，但已有多項臨床研究進(jìn)入了Ⅲ期(36項)或Ⅳ期(1項)臨床研究。

2 國內外對ADCs產(chǎn)品的監管情況

不斷攀升的ADCs產(chǎn)品的臨床試驗申請數量以及ADCs固有的大分子與小分子結合的復雜模式給監管帶來(lái)了更多挑戰，在A(yíng)DCs產(chǎn)品的設計過(guò)程中，需要對裸抗、連接子、有效載荷進(jìn)行選擇并合理組合，不斷優(yōu)化偶聯(lián)方式與偶聯(lián)位點(diǎn)，不同的ADCs產(chǎn)品呈現出巨大的差異，這就導致了其生產(chǎn)工藝及質(zhì)量屬性具有個(gè)性化的特點(diǎn)，也使質(zhì)量控制成為了研發(fā)的重點(diǎn)和難點(diǎn)，因此業(yè)界亟需更為科學(xué)與全面的監管體系來(lái)規范ADCs產(chǎn)品的研發(fā)與生產(chǎn)。

2.1 我國對ADCs產(chǎn)品的監管情況

目前，我國針對ADCs產(chǎn)品發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則》《抗體偶聯(lián)藥物非臨床研究技術(shù)指導原則》及《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導原則》，提出了ADCs開(kāi)發(fā)過(guò)程中對靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、原液、制劑的不同考量及關(guān)注要點(diǎn)。其中，藥學(xué)研究方面，有效載荷-連接子部分的質(zhì)量控制可參考化學(xué)藥物相關(guān)指導原則，如《化學(xué)藥物原料藥制備和結構確證研究技術(shù)指導原則》《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則》《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導原則》《化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規范化過(guò)程技術(shù)指導原則》《手性藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導原則》以及ICH等相關(guān)指導原則; 裸抗部分的質(zhì)量控制可參考《中華人民共和國藥典》及相關(guān)指導原則，如《人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》、ICH等; ADCs原液及制劑則應關(guān)注偶聯(lián)引起的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制。

2.2 美國對ADCs產(chǎn)品的監管情況

美國FDA發(fā)布了ADCs藥物的臨床藥理行業(yè)指南“Clinical Pharmacology Considerations for Anti body-Drug Conjugates Guidance for Industry”，但尚無(wú)藥學(xué)方面的指導原則，目前抗體、原液和制劑可參考生物制劑相關(guān)指南，有效載荷及連接子可參考對小分子化學(xué)藥的要求。在美國，ADCs產(chǎn)品的藥學(xué)審評涉及生物制品辦公室(Office of Biological Prod ucts，OBP)和新藥質(zhì)量評價(jià)辦公室(Office of New Drug Quality Assessment，ONDQA) 2個(gè)部門(mén)，其中，OBP負責ADCs抗體的審評，ONDQA負責有效載荷及連接子的審評，最終由OBP和ONDQA共同完成原液和制劑的審評。

3 ADCs產(chǎn)品的藥學(xué)研究關(guān)注點(diǎn)

3.1 裸抗部分

3.1.1 上游構建方面

上游構建是保障ADCs產(chǎn)品質(zhì)量與安全性的首要環(huán)節。首先，應明確目的基因的來(lái)源及序列信息，并對目的基因序列進(jìn)行優(yōu)化以提升蛋白質(zhì)的表達和功能。目的基因合成和構建后，通過(guò)測序方法進(jìn)行驗證，確保其與預期一致。其次，需關(guān)注宿主細胞的來(lái)源、特性，并確保其經(jīng)過(guò)適當的無(wú)血清馴化。表達載體的設計和構建是實(shí)現目的基因高效表達的核心，需確保所選用的功能元件能夠促進(jìn)目的基因在宿主細胞中的高效表達，并通過(guò)測序等方法驗證表達載體序列與理論序列一致。

此外，應關(guān)注細胞庫的建立和穩定性，如主細胞庫(MCB)、工作細胞庫(WCB)以及生產(chǎn)終末細胞庫(EOPC)的建立過(guò)程，包括凍存條件、密度、體積、數量和批號等信息，并開(kāi)展細胞庫的穩定性研究，評估其在傳代和貯存過(guò)程中的生長(cháng)穩定性、表達穩定性、遺傳穩定性。根據《中華人民共和國藥典》2020年版要求，對細胞庫開(kāi)展全面的檢定，包括細胞鑒別、微生物檢測、內外源病毒因子檢測、逆轉錄病毒檢測等，以確保最終產(chǎn)品的安全性。生產(chǎn)工藝的模擬和優(yōu)化有助于確保產(chǎn)品在商業(yè)化生產(chǎn)中的穩定性和一致性，藥學(xué)研究應根據穩定性研究結果(細胞生長(cháng)、蛋白表達、遺傳穩定性及病毒安全性)優(yōu)化生產(chǎn)工藝，并合理擬定限傳代次。此外，由于單克隆細胞株的篩選和評估是確保生物制品一致性的關(guān)鍵，應通過(guò)科學(xué)的方法篩選出合適的細胞株，并評估其生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)采用多種方法進(jìn)行單克隆性確認。

3.1.2 生產(chǎn)用原材料方面

ADCs產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程涉及不同類(lèi)型原材料的使用，原材料的來(lái)源與用途需被明確記錄和追蹤，以確保其質(zhì)量和供應的連續性。同時(shí)，制定嚴格的內控標準，包括對原材料的純度、活性、安全性等關(guān)鍵指標進(jìn)行質(zhì)控，并提供質(zhì)量分析證書(shū)(certificate of analysis，COA)，以滿(mǎn)足生產(chǎn)的具體要求。安全性檢測是另一個(gè)不可忽視的方面，特別是對于動(dòng)物源性物料，必須進(jìn)行牛海綿狀腦病(bovine spongiform encephalopathy，BSE)和傳染性海綿狀腦病(transmissible spongiform encephalopa thy，TSE)風(fēng)險評估，以確保原材料不會(huì )引入任何傳染性疾病的風(fēng)險。此外，對生產(chǎn)用原材料開(kāi)展全面的風(fēng)險評估，建立和完善原材料分級管理體系，是確保原材料風(fēng)險可控的有效手段。

在原材料供應鏈中，可能涉及原材料變更，這要求進(jìn)行充分的評估和驗證工作，以確保新舊原材料的質(zhì)量和安全性相當，甚至新采用的原材料更優(yōu)。對于企業(yè)自產(chǎn)的原材料，申請人需提供完整的藥學(xué)研究資料，包括生產(chǎn)工藝和質(zhì)控信息等。

3.1.3 裸抗生產(chǎn)工藝方面

裸抗生產(chǎn)工藝流程主要涉及上游細胞培養工藝的種子復蘇、逐級擴增、生產(chǎn)培養和收獲澄清等步驟以及下游純化工藝中的親和層析、離子交換層析和除病毒過(guò)濾等關(guān)鍵技術(shù)。通過(guò)對關(guān)鍵工藝步驟及其參數的控制，以確?？贵w中間體的質(zhì)量和純度。未處理收獲液檢測是評估產(chǎn)品微生物安全性的重要手段，需要對病毒、支原體、真菌和細菌等潛在污染物進(jìn)行全面監測。此外，病毒去除/滅活驗證是確保生物制品安全性的關(guān)鍵環(huán)節，要求涵蓋不同模式病毒，常見(jiàn)的如小鼠細小病毒(minute virus of mice，MVM)、異嗜性小鼠白血病病毒(xenotropic murine leukemia virus，X-MuLV)等; 并應在最差條件下評估病毒的安全系數，以驗證生產(chǎn)工藝中病毒去除或滅活步驟的有效性。

在工藝穩健性和批間一致性方面，通過(guò)持續的工藝優(yōu)化和數據分析，可以提高生產(chǎn)過(guò)程的穩定性，確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。同時(shí)，工藝變更管理要求對任何工藝調整進(jìn)行嚴格的評估和驗證，以保障變更后工藝的質(zhì)量和安全性。對于生產(chǎn)規模放大或生產(chǎn)場(chǎng)地轉移等情況，由于其可能會(huì )對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響，因此需要采取措施確保不同規模和場(chǎng)地下生產(chǎn)的產(chǎn)品均符合質(zhì)量標準。此外，如果涉及委托生產(chǎn)，應加強對受托生產(chǎn)企業(yè)的審計和監督，建立完善的質(zhì)量管理體系，保障臨床受試者的安全。

3.1.4 裸抗質(zhì)量研究方面

對于裸抗的質(zhì)量控制，涉及從分子結構到生物學(xué)功能等諸多層面。首先，需確認裸抗的一級結構，即氨基酸序列，并通過(guò)高級結構分析確保其正確折疊及功能，對于游離巰基和二硫鍵錯配情況需重點(diǎn)關(guān)注。其次，對裸抗的翻譯后修飾，如糖基化、磷酸化以及潛在的脫酰胺化或天冬氨酸異構化等，進(jìn)行深入分析，以保證其生物活性和穩定性與預期相符。由于裸抗的糖基化發(fā)生在細胞培養階段，其修飾類(lèi)型及水平可能受到下游純化影響，除非偶聯(lián)過(guò)程直接涉及到糖鏈，否則ADCs原液和制劑生產(chǎn)過(guò)程都不會(huì )影響糖基化。因此，重點(diǎn)控制裸抗的糖基化修飾[11]。生物學(xué)活性評估包括抗原結合活性、抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體依賴(lài)的細胞毒性(complement dependent cyto toxicity，CDC)研究，是確保療效的重要環(huán)節。此外，純度和雜質(zhì)控制是保證裸抗安全性和有效性的關(guān)鍵，對于分子大小異質(zhì)體和電荷變異體，需關(guān)注其對于產(chǎn)品安全性和有效性的影響。工藝相關(guān)雜質(zhì)也應進(jìn)行限度控制，如蛋白質(zhì)A殘留、外源性DNA殘留、宿主細胞蛋白質(zhì)殘留、消泡劑、胰島素和篩選劑等，以避免這些雜質(zhì)對產(chǎn)品安全性和有效性產(chǎn)生負面影響。裸抗下游純化的清除能力可減少外源性DNA殘留和宿主細胞蛋白質(zhì)殘留，而ADCs原液和制劑的生產(chǎn)均不是這些雜質(zhì)的重要來(lái)源，因此在裸抗部分加以重點(diǎn)控制。對于可能存在的微生物安全問(wèn)題，需對裸抗的微生物限度及細菌內毒素含量進(jìn)行控制。在此基礎上，制定和完善裸抗的質(zhì)量標準，確立純度、雜質(zhì)、生物學(xué)活性等關(guān)鍵質(zhì)量屬性的標準限度，并通過(guò)積累多批次數據合理擬定各檢項標準限度的范圍。同時(shí)對分析方法進(jìn)行初步的驗證，包括準確性、精密度和專(zhuān)屬性等關(guān)鍵項目。

3.1.5 裸抗穩定性研究方面

參照生物制品穩定性研究的有關(guān)指導原則，對裸抗開(kāi)展長(cháng)期、加速穩定性研究，以評估其在整個(gè)有效期內的穩定性表現; 開(kāi)展不同影響因素(如高溫、光照、振蕩、凍融、pH變化、氧化等)的穩定性研究，為確定最佳儲存和運輸條件提供數據支持。同時(shí)，在檢項中應增加微生物限度考察，確保裸抗在儲存過(guò)程中的微生物安全性。穩定性研究結果應能支持Ⅰ期臨床試驗。

3.2 有效載荷-連接子部分

有效載荷指的是藥物到達腫瘤細胞、腫瘤微環(huán)境或其他靶細胞后發(fā)揮作用的小分子，目前最常見(jiàn)的是小分子細胞毒性藥物; 而連接子指的是使裸抗與有效載荷穩定連接的化學(xué)結構。

生產(chǎn)工藝方面，要重點(diǎn)關(guān)注起始物料的選擇和生產(chǎn)工藝，基于ICH Q11指南的要求，對于起始物料和中間體加強質(zhì)量控制，減少潛在雜質(zhì)的引入[12]。

結構確證方面，應采用各種分析技術(shù)(如核磁共振、質(zhì)譜、紅外光譜等)確證有效載荷和連接子的化學(xué)結構，包括平面結構和立體構型。

質(zhì)量研究方面，深入分析生產(chǎn)過(guò)程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)，包括有機雜質(zhì)、無(wú)機雜質(zhì)、元素雜質(zhì)、基因毒性雜質(zhì)、降解雜質(zhì)、殘留溶劑等，參考ICH Q3指南的要求，并制定合理的雜質(zhì)限度。對于含有手性中心的化合物，需重點(diǎn)關(guān)注手性雜質(zhì)的研究和控制; 對于可與抗體偶聯(lián)的各種衍生雜質(zhì)，關(guān)注檢查方法的專(zhuān)屬性，保證擬定方法對各種潛在雜質(zhì)可有效分離、檢出。對于實(shí)際檢出量較高的雜質(zhì)進(jìn)行結構鑒定，必要時(shí)作為特定雜質(zhì)訂入各質(zhì)量標準?？傊?，雜質(zhì)含量應控制在藥理毒理研究的安全范圍內。確保有效載荷和連接子的質(zhì)量滿(mǎn)足臨床研究標準也至關(guān)重要，包括對外觀(guān)、純度、有關(guān)物質(zhì)(特定和非特定雜質(zhì))、殘留溶劑、水分和含量等方面的嚴格質(zhì)量控制。同時(shí)，還需建立和完善質(zhì)量標準，并通過(guò)方法學(xué)驗證以確保檢測的準確性和可靠性。此外，連接子與裸抗中的某些殘基反應形成共價(jià)鍵的能力理應得到重視。

對有效載荷和連接子也應開(kāi)展穩定性研究，以確保最佳的儲存條件和有效期，穩定性研究結果應支持臨床試驗期間的研究。在臨床研究過(guò)程中，根據技術(shù)要求和工藝認知的深入，要不斷優(yōu)化生產(chǎn)工藝，并進(jìn)行批量放大研究和驗證，以滿(mǎn)足臨床試驗和后續商業(yè)化生產(chǎn)的需求。需要注意的是，用于臨床的有效載荷-連接子樣品的生產(chǎn)應在符合GMP條件下制備。

3.3 ADCs原液和制劑部分

3.3.1 ADCs原液和制劑生產(chǎn)工藝方面

ADCs原液和制劑的生產(chǎn)工藝與裸抗的生產(chǎn)工藝相比，有諸多方面的差異。首先，ADCs原液需對偶聯(lián)工藝進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，研究偶聯(lián)反應的條件，如抗體濃度、還原劑與抗體的摩爾比、連接子-載荷與抗體的摩爾比、pH值、還原時(shí)間、偶聯(lián)時(shí)間等，以確保有效載荷連接子與抗體的有效偶聯(lián)。同時(shí)在中間體和關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制環(huán)節，ADCs原液需對DAR值、游離小分子藥物含量等進(jìn)行監控，這些是評估偶聯(lián)效率和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵指標。對于A(yíng)DCs原液和制劑來(lái)說(shuō)，還需要額外關(guān)注工藝相關(guān)雜質(zhì)，如小分子藥物殘留、連接子殘留、溶劑殘留等，并進(jìn)行相應的去除和安全性評估。同時(shí)，ADCs制劑需要進(jìn)行處方開(kāi)發(fā)，包括輔料的選擇和使用，確保輔料的質(zhì)量和安全性，考慮輔料與小分子藥物的相容性以及輔料對ADCs制劑穩定性的影響。在工藝驗證研究方面，無(wú)菌工藝模擬也應被納入開(kāi)展。

對于工藝穩健性、批間一致性、工藝變更管理、生產(chǎn)規模及轉移和委托生產(chǎn)管理的要求，則與裸抗部分保持嚴格的一貫要求，確保產(chǎn)品的質(zhì)量一致性和臨床安全性。在A(yíng)DCs藥物開(kāi)發(fā)中，經(jīng)常涉及不同類(lèi)型的變更，如原材料或中間體供應商變動(dòng)、處方工藝調整、生產(chǎn)規模擴大、生產(chǎn)場(chǎng)地更迭以及質(zhì)量標準更新等。多數變更應根據風(fēng)險評估的基本原則，并參照ICH Q5E等相關(guān)指南，通過(guò)開(kāi)展可比性研究來(lái)確認其影響，尤其重視變更前后關(guān)鍵質(zhì)量屬性的差異[12]。對于臨床試驗期間發(fā)生的重大變更，申請人應主動(dòng)及時(shí)地與監管機構進(jìn)行溝通交流。

3.3.2 ADCs原液和制劑質(zhì)量研究方面

在結構及理化性質(zhì)表征模塊，除了一級結構、高級結構、翻譯后修飾、生物學(xué)活性、純度和雜質(zhì)、微生物安全這些裸抗常規的關(guān)注點(diǎn)外，對于A(yíng)DCs原液還需額外關(guān)注偶聯(lián)位點(diǎn)、DAR值、藥物載藥量分布等。其中藥物載藥量分布環(huán)節，由于賴(lài)氨酸偶聯(lián)、半胱氨酸偶聯(lián)及位點(diǎn)特異性偶聯(lián)等偶聯(lián)技術(shù)所形成的DAR值分布有明顯差異，應加以區分。此外，對于產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)，應開(kāi)展對于未偶聯(lián)裸抗、雜質(zhì)偶聯(lián)ADCs、空載連接子、游離小分子、有效載荷-連接子中間體等的檢測; 對于工藝相關(guān)雜質(zhì)，要額外開(kāi)展還原劑殘留、偶聯(lián)試劑/酶殘留、有機溶劑殘留等檢測。

對于A(yíng)DCs原液和制劑的質(zhì)量標準及其限度的制定，除了考慮抗體類(lèi)產(chǎn)品的常規檢測項外，還需將DAR值、藥物載藥量分布、未偶聯(lián)抗體含量、游離小分子含量等納入檢測項。臨床試驗期間要持續完善質(zhì)量標準，同時(shí)積累多批次數據合理擬定各檢項標準限度范圍。

關(guān)于A(yíng)DCs對照品，需關(guān)注ADCs對照品的詳細來(lái)源、標定研究、驗收標準、檢測報告、穩定性研究結果，如使用多批次對照品，要關(guān)注其可溯源性。

3.3.3 ADCs原液和制劑穩定性研究方面

參照生物制品穩定性研究的有關(guān)指導原則，對ADCs原液和制劑開(kāi)展長(cháng)期、加速穩定性研究，并根據情況有選擇性地開(kāi)展影響因素研究，以評估其在整個(gè)有效期內的穩定性表現。在穩定性考察項目中，ADCs原液除了裸抗穩定性研究包含的考察項目，還應特別關(guān)注偶聯(lián)所產(chǎn)生的穩定性問(wèn)題，如DAR值的變化、新的產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)等。由于偶聯(lián)過(guò)程中引入了化學(xué)結構，ADCs原液通常對光照和溫度更為敏感，應加以重視; 同時(shí)，ADCs原液和制劑的降解途徑可能與裸抗不同，需特別關(guān)注由于偶聯(lián)產(chǎn)生的新降解產(chǎn)物和降解途徑。

對于A(yíng)DCs制劑需開(kāi)展使用穩定性研究，模擬臨床使用條件，評估ADCs制劑在稀釋、配伍、輸注等過(guò)程中的穩定性，確保產(chǎn)品在臨床使用過(guò)程中保持其療效和安全性。臨床研究用樣品的保存、運輸和使用均應有穩定性研究數據的支持。

3.3.4 內包材方面

裸抗、ADCs原液和制劑所使用的包裝材料，需確保來(lái)源明確并符合質(zhì)量標準，包括對供應商的嚴格評估和對包材類(lèi)型、材質(zhì)、規格的信息收集。其次，開(kāi)展初步的包材相容性研究，評估其化學(xué)惰性、物理穩定性和生物相容性，以確保包材不會(huì )影響產(chǎn)品的穩定性，同時(shí)防止產(chǎn)品成分從包材中遷移。

3.4 藥學(xué)研究變更方面

在A(yíng)DCs的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，常涉及生產(chǎn)用原材料的變更、處方工藝的調整、生產(chǎn)規模的擴大、生產(chǎn)場(chǎng)地的轉移以及質(zhì)量標準的更新等。面對這些變更，開(kāi)展可比性研究是至關(guān)重要的?？杀刃匝芯繎燥L(fēng)險評估為基礎，并遵循ICH Q5E等相關(guān)指南的要求，重點(diǎn)監測變更前后關(guān)鍵質(zhì)量屬性的波動(dòng)。由于A(yíng)DCs自身的復雜性，制定和實(shí)施變更應更加審慎。如上游生產(chǎn)工藝的變更所造成的裸抗、有效載荷的質(zhì)量屬性差異，這些差異是否會(huì )對后續的偶聯(lián)工藝或ADCs的關(guān)鍵質(zhì)量屬性造成不利影響。此外，在臨床研究開(kāi)展過(guò)程中，任何重大變更應及時(shí)與監管機構進(jìn)行溝通和交流，確保變更的透明性和科學(xué)性，從而保障ADCs的安全性和有效性。

4 結語(yǔ)

隨著(zhù)ADCs在腫瘤治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，其獨特的作用機制和廣闊的應用前景受到了廣泛關(guān)注[13]。本文綜述了ADCs的研發(fā)歷程、國內外上市情況、臨床申報現狀以及監管法規，并重點(diǎn)探討了IND階段藥學(xué)研究的關(guān)注點(diǎn)。在IND階段，藥學(xué)研究的核心在于確保ADCs產(chǎn)品的安全性。從裸抗的選擇和生產(chǎn)、連接子和有效載荷的設計到ADCs的生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量控制，每一步都需嚴格把關(guān)。我們期待通過(guò)不斷的技術(shù)創(chuàng )新和深入研究使ADCs產(chǎn)品能夠為患者帶來(lái)更多的治療選擇。同時(shí)，監管機構和科研人員應通力合作，確保這類(lèi)創(chuàng )新藥物的安全性和有效性，讓更多患者受益于這一革命性的治療手段。

參考文獻

詳見(jiàn)《中國新藥雜志》 2025年 第34卷第1期