CD8+ T 細胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵阻礙，當前研究集中于腫瘤微環(huán)境對 CD8+ T 細胞的調控，而忽視了 CD8+ T 細胞自身因素。不同腫瘤的微環(huán)境存在巨大差異， CD8+ T 細胞無(wú)一例外進(jìn)入耗竭狀態(tài)，這暗示除了外在環(huán)境因素，尚可能存在驅動(dòng) CD8+ T 細胞耗竭的內在因素。
因此，篩選在不同類(lèi)型的腫瘤中普遍存在的 CD8+ T 細胞耗竭機制及潛在的驅動(dòng)因素，可為同時(shí)靶向治療不同腫瘤提供可能。
2025 年 1 月 13 日，清華大學(xué)江鵬、 武漢科技大學(xué)祝海川、北京大學(xué)李程、張澤民等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion 的研究論文。
研究團隊從 21 種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人類(lèi)具有的轉錄因子 ETV7，是驅動(dòng)CD8+ T細胞命運向耗竭轉化的核心，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發(fā)現，靶向 ETV7 顯著(zhù)增強 CAR-T 細胞的抗實(shí)體瘤治療效果。
為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關(guān)鍵因素，研究團隊使用 21 種腫瘤病人的單細胞轉錄組數據與 ATAC-seq 數據進(jìn)行多組學(xué)分析，并通過(guò)功能性篩選，鑒定到 ETV7 是一個(gè)全新促進(jìn) CD8+ T 細胞終末分化的轉錄因子。進(jìn)一步功能研究發(fā)現， ETV7 的表達通過(guò)促進(jìn) CD8+ T 細胞的耗竭，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。
機制研究發(fā)現，在 CD8+ T 細胞分化過(guò)程中，ETV7 作為中心調控因子，逐漸增強與耗竭基因（CTLA4、TOX等七個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因）的結合與轉錄調控，通過(guò)結合和調控多個(gè)經(jīng)典T細胞耗竭相關(guān)基因（CTLA4、TOX等七個(gè)基因）和記憶基因（TCF7等4個(gè)基因），將 CD8+ T 細胞的命運從記憶轉化為終末耗竭，說(shuō)明 ETV7 可能是人 CD8+ T 細胞耗竭命運決定的中心調控因子（master regulator）。進(jìn)一步將該研究應用于臨床前實(shí)驗中發(fā)現，在 CAR-T 治療實(shí)體瘤模型中，敲低 ETV7 的表達能夠顯著(zhù)抑制 CAR-T 細胞耗竭，增強 CAR-T 殺傷腫瘤的功能，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶標。
腫瘤病人單細胞多組學(xué)與篩選鑒定到 ETV7 是調控 CD8+ T 細胞命運的轉錄焦點(diǎn)，促進(jìn) CD8+ T 細胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向 ETV7 有效增強 CAR-T 殺傷實(shí)體瘤的效率。
程潔（現為華中科技大學(xué)同濟醫學(xué)院獨立PI）、清華大學(xué)2021級研究生肖一峰、北京大學(xué)彭婷、武漢科技大學(xué)張子健和華中科技大學(xué)秦鈾為論文共同第一作者。江鵬、祝海川、李程、張澤民為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
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