角膜內皮是一層位于角膜最內表面的單層細胞。它通過(guò)其泵送和屏障功能調節角膜基質(zhì)的水分含量，并有助于維持角膜的透明度。健康個(gè)體的角膜內皮細胞密度（ECD）約為 2000 個(gè)細胞/平方毫米。
人角膜內皮細胞在出生后缺乏再生能力，其數量會(huì )因衰老、手術(shù)以及遺傳原因而減少。由于內皮細胞密度逐漸降低導致的角膜內皮功能障礙會(huì )引起大泡性角膜病變（Bullous keratopathy），其特征為角膜水腫和混濁。大泡性角膜病變已成為角膜移植最常見(jiàn)的適應癥。
在全世界范圍內，等待角膜移植的患者人數超過(guò) 1200 萬(wàn)，但實(shí)際上，每年進(jìn)行的角膜移植手術(shù)數量?jì)H為 18 萬(wàn)例。因此，需要一個(gè)徹底的解決辦法來(lái)應對長(cháng)期存在的角膜供體短缺問(wèn)題。
2025 年 1 月 13 日，慶應義塾大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：A first-in-human clinical study of an allogenic iPSC-derived corneal endothelial cell substitute transplantation for bullous keratopathy 的研究論文。
該研究進(jìn)行了同種異體 iPSC 來(lái)源的角膜內皮細胞替代移植治療大泡性角膜病變的首次人體臨床試驗，患者在治療后，視力和角膜基質(zhì)水腫得到改善，并且在長(cháng)達 1 年的時(shí)間內無(wú)不良事件。
穿透性角膜移植術(shù)作為治療大泡性角膜病變的方法，有著(zhù)悠久的歷史。然而，手術(shù)過(guò)程中和術(shù)后存在并發(fā)癥的風(fēng)險，包括免疫排斥反應、感染以及青光眼的發(fā)生。在過(guò)去的二十年里，部分角膜移植技術(shù)（例如角膜內皮移植術(shù)）已經(jīng)出現。這些手術(shù)操作有助于降低術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險，不過(guò)由于移植片內皮細胞密度逐漸降低，大泡性角膜病變可能會(huì )復發(fā)。
近年來(lái)，通過(guò)前房細胞注射進(jìn)行的人工培養的人角膜內皮細胞移植，成為治療大泡性角膜病變的一種新療法。細胞注射療法的優(yōu)勢在于其相較于傳統角膜移植術(shù)具有更小的侵入性。
然而，由于細胞來(lái)源仍依賴(lài)于捐贈的角膜，且從單個(gè)角膜中能夠培養的細胞數量有限，所以在克服供體短缺方面仍存在挑戰。
該團隊在之前的研究中開(kāi)發(fā)了一種人誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)源的角膜內皮細胞——CLS001。這些細胞在體外被證明與角膜內皮細胞具有相同的泵送和屏障功能。研究團隊在臨床前研究中證實(shí)了 CLS001 細胞注射療法在食蟹猴大泡性角膜病變模型中的療效。
在這項研究者發(fā)起的臨床試驗中，研究團隊進(jìn)行了首次人體試驗，評估了一例復發(fā)性大泡性角膜病變患者移植 CLS001 細胞的安全性和有效性。CLS001 細胞在慶應義塾大學(xué)醫院的細胞加工中心生產(chǎn)，質(zhì)量控制包括殘留未分化 iPSC 檢測、核型分析、體外生長(cháng)分析、全基因組序列分析、無(wú)菌檢測、內毒素檢測以及支原體和病毒檢測。
結果顯示，大泡性角膜病變患者在接受人誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)源的角膜內皮細胞（CLS001）治療后，視力和角膜基質(zhì)水腫得到改善，并且在長(cháng)達 1 年的時(shí)間內無(wú)不良事件。
研究團隊在臨床前進(jìn)行的檢測（包括多項符合 FDA 指南草案的全基因組分析和致瘤性試驗）均為陰性，但對移植的 CLS001 細胞進(jìn)行的另外一項全基因組分析顯示， EP300 基因的 22 號外顯子出現了新產(chǎn)生的框內缺失突變，未觀(guān)察到與該突變相關(guān)的不良事件。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究證明了使用 iPSC 來(lái)源細胞替代大泡性角膜病變供體移植的可行性，同時(shí)也為細胞制品的基因突變風(fēng)險管理提供了思路。研究團隊表示，需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)，以長(cháng)期分析該療法的臨床安全性和療效。
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2024 年 11 月 7 日，大阪大學(xué)的研究人員在國際頂尖醫學(xué)期刊《柳葉刀》（The Lancet）上發(fā)表了題為：Induced pluripotent stem-cell-derived corneal epithelium for transplant surgery: a single-arm, open-label, first-in-human interventional study in Japan 的研究論文【2】。
該臨床研究在世界上首次使用人誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)源的角膜上皮細胞片（iCEPS）修復角膜緣干細胞缺乏癥（LSCD）視力障礙患者角膜。結果顯示，這項新型再生療法是安全的，并幫助改善了患者的視力。
在這項研究中，研究團隊使用誘導多能干細胞（iPSC）來(lái)治療角膜緣干細胞缺乏癥（LSCD）。研究團隊從一個(gè)健康供體身上提取了血細胞，然后將重編程為 iPSC，在將其轉分化為一層薄薄的、透明的卵圓形角膜上皮細胞片。
研究團隊招募了 2 名男性和 2 名女性雙眼 LSCD 患者，他們的年齡在 39-72 歲之間。研究團隊首先切除了患者一只眼睛角膜上覆蓋的瘢痕組織層，然后縫合人 iPSC 來(lái)源的角膜上皮細胞片（iCEPS），并戴上柔性保護性隱形眼鏡。
接下來(lái)，研究團隊進(jìn)行了為期 52 周的隨訪(fǎng)以及額外 1 年的安全監測。結果顯示，在 52 周隨訪(fǎng)期間，共記錄了 26 起不良事件（治療眼發(fā)生18起輕度事件和1起中度事件，以及7起輕度非眼部事件），而在 1 年的安全監測期間記錄了 9 起不良事件。
基于 iPSC 的細胞療法，可能有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險。在這項研究中，在整個(gè) 2 年時(shí)間內，4 名患者均未發(fā)生腫瘤，也未發(fā)生臨床排斥反應，即使在 2 名未接受免疫抑制藥物的患者也是如此。
在第 52 周時(shí)，臨床試驗的次要指標顯示，所有治療眼的疾病分期均有所改善，矯正遠視力提高，角膜混濁減少。1 名患者在 1 年的監測期內視力改善情況出現輕微倒退，其余 3 名患者的視力改善情況得以持續。
總的來(lái)說(shuō)，臨床研究結果顯示，這項基于 iPSC 的新型再生療法是安全的，并幫助改善了患者的視力。研究團隊計劃開(kāi)展更大規模的臨床試驗，以更好地了解該療法的治療效果。
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